咖啡斑科普8:一例携MAP2K2突变的多发咖啡牛奶斑患者

咖啡斑科普8:一例携MAP2K2突变的多发咖啡牛奶斑患者

作者：王智超医师；崔锡炜博士

作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科

门诊时间：每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊

工作：dr_wangzhichao (欢迎患者咨询，同时需注明真实姓名/电话/疾病)

关键词：咖啡牛奶斑、MAP2K2突变、神经纤维瘤-努南综合征、NFNS

咖啡牛奶斑的相关知识，我们已经在科普专栏中介绍过多次了，如往期文章中所讲的，咖啡牛奶斑作为一种体表征象，不仅仅与神经纤维瘤有关，也可提示其他疾病的患病可能，今天为大家介绍一例携MAP2K2突变的多发咖啡牛奶斑的案例，该患者最终被诊断为神经纤维瘤-努南综合征（neurofibromatosis–Noonan syndrome, NFNS），希望能为大家来带帮助。

该案例由庆应大学的Toshiki Takenouchi教授发布在国际期刊Am J Med Genet上，该患者因多发咖啡牛奶斑（>6个）到医院就诊，查体发现其智力正常、但生长发育迟缓、腋窝及腹股沟雀斑、眼距过宽、眼裂下斜以及蹼状颈。未见lisch结节，心脏超声及头部MRI显示正常。医生随后也对该患儿的生理学母亲进行了检查，发现多发咖啡牛奶斑（>6个），未见智力障碍，有宫颈癌病史。

（A：患儿多发咖啡牛奶斑、蹼状颈。B：患儿母亲多发咖啡牛奶斑）

从临床征象上看，该患儿既具有I型神经纤维瘤的特征，也具有努南综合征的特征（Noonan syndrome），这就要从二者的发病机制讲起：两者的病理过程都涉及到RAS/MAPK通路，该通路涉及细胞周期以及细胞分化的调控，体细胞中RAS/MAPK通路的突变可导致癌症，而生殖细胞中该通路的突变则可导致下一代罹患某些特殊的遗传病，如I型神经纤维瘤、努南综合征、豹综合征（LEOPARD）、面皮肤骨骼综合征（Costello）、CFC综合征（cardio-facio-cutaneous）等。考虑到此类疾病的表型与发病机理的相似之处，也有人将其统称为RAS通路病（RASopathy）[1]。

在RAS通路病中，I型神经纤维瘤（NF1）是由17q11.2的常染色体突变造成的，常表现为多发咖啡牛奶斑、神经纤维瘤等。而努南综合征则是PTPN11, SOS1, KRAS, RAF1, BRAF,

NRAS, CBL以及MAP2K1基因杂合突变造成的，主要特征有：眼距过宽、上睑下垂、低位耳、蹼状颈、先天性心脏病、胸部畸形、出生后发育迟缓以及隐睾等[2]。在一些罕见病例中，NF1与努南综合征的特征同时存在，这样的病人可归类为神经纤维瘤-努南综合征。

（儿童努南综合征：呈现倒三角面庞，多卷发，宽前额，蹼状颈，下颌短小）

那么，为了进一步证实医生的诊断，研究组对患者进行了高通量基因测序，结果显示，该患者及其母亲都具有一个位于MAP2K2基因6号外显子处的错义突变，该突变可改变MAP2K2的活性，进行影响通路下游的信号传导，而对NF1基因的检测结果是阴性的，即患者及其母亲并不具有NF1基因突变。

该患者的基因检测结果对于其诊断与治疗具有重大意义，母亲的宫颈癌病史提示着该突变可能增加患者的恶性肿瘤发病风险，这一现象与以往有关MAP2K2与黑色素瘤的研究相符[3]，基于其基因突变类型，MEK抑制剂类药物或许可得到不错的疗效。

（RAS/MAPK通路示意图）

该患者的临床征象满足I型神经纤维瘤的诊断标准，同时具有努南综合征的临床征象，最终诊断为NFNS，但该患者的基因突变为MAP2K2的基因突变，这一突变多出现在CFC综合征中，该类患者往往畸形程度较重，并伴有努南综合征的征象，而本案例中的临床征象有所不同，这也为我们的进一步研究提供了一个新的切入点。

如果各位朋友对相关知识还不够了解，可关注我们的科普平台，参阅其他科普文章，也可以在评论区留言，我们愿意根据患者朋友们的需要而适当调整我们的文章内容。如有需要，欢迎大家每周五上午，到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊，进行评估、诊断和治疗。

[1] Gripp KW, Lin AE. 2012. Costello syndrome: A Ras/mitogen activated protein kinase pathway syndrome (rasopathy) resulting from HRAS germline mutations. Genet Med 14:285–292

[2] Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, et al. 2010. A restricted spectrum of NRAS mutations causes Noonan syndrome. Nat Genet 42:27–29.

[3] Nikolaev SI, Rimoldi D, Iseli C, et al. 2012. Exome sequencing identifies recurrent somatic MAP2K1 and MAP2K2 mutations in melanoma. Nat Genet 44:133–139