风湿病与体外辅助生殖

演讲：北医三院刘湘源

整理：金鑫（1160600531@qq.com）北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

      风湿病种类多，1983年根据美国风湿病学会提出，常见风湿病种类已有120种之多。我认为，发病率最高的风湿病是全身性结缔组织病、退行性骨关节病和脊柱关节炎等。目前来说，风湿病的发病率较高，总人群中，因为关节炎和背痛就医的患者占到30%。很多患者在患有风湿病的同时需要面临生育问题，如：类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征。大量育龄期女性风湿病患者常有以下生育问题：（1）较正常女性相比，从备孕到怀孕周期长；（2）系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊柱炎或白塞病患者卵巢储备功能下降；（3）系统性红斑狼疮及抗磷脂综合征患者由于疾病或药物原因导致停经（病情严重复发或者使用环磷酰胺）、不孕（抗磷脂抗体）和生殖力下降（肾功能不全）。男性风湿病患者也由于自身和药物原因导致生育问题，如抗精子抗体阳性等原因导致生育力下降。

所以体外辅助生殖技术为风湿病患者的生育带来了希望。医疗辅助手段包括人工授精和体外授精－胚胎移植。我今天回答三个问题：（1）风湿病患者能不能做试管婴儿？（2）反复试管婴儿失败是否应考虑免疫问题？（3）免疫导致反复试管婴儿失败如何处理？

一、风湿病患者能不能做试管婴儿？

在第一个问题中，我们需要考虑三个方面：（1）自身条件是否耐受妊娠？（2）做试管婴儿是否使风湿病情恶化？（3）做试管婴儿是否易导致反复种植失败？

1.自身条件是否耐受妊娠？

首先妊娠和风湿病是相互影响的。妊娠诱导免疫功能改变影响风湿病，如狼疮发病风险增高。同时风湿病对妊娠也是起到很大的影响作用，表现在：1、风湿病的自身免疫影响母体或胎儿：抗磷脂抗体增加流产风险；2、自身抗体通过胎盘直接影响胎儿：如抗Ro抗体或者La抗体；3、母体病情严重活动影响母体或者婴儿：慢性肾病或重度病情活动。见表1。

表1 妊娠和风湿病的相互影响

妊娠影响风湿病

风湿病影响妊娠

妊娠对狼疮和抗磷脂综合征：诱发易感人群发病，诱发病情活动（尤其是病情未缓解者）的几率是非孕期患者的2～3倍

狼疮和抗磷脂综合征：使胎儿丢失率、早产率及低体重儿率明显增高（尤其是狼疮肾炎），抗SSA致新生儿狼疮，病情严重复发出现停经，肾功不全出现生殖力降低，用环磷酰胺出现卵巢衰竭

妊娠对类风湿：75%到95%病情改善（尤其是在孕早期和末期），但产后常病情活动，尤其是初产妇，是经产妇的3-5倍

类风湿：增加胎儿窘迫、胎儿生长受限发病风险。早产增多，剖宫产率增加

妊娠对干燥综合征：约30%病情加重，继发性较原发者队妊娠的影响更大

干燥综合征：原发者不增加流产和宫内发育受限风险，但若抗磷脂抗体、抗红细胞抗体和狼疮抗凝物阳性、血小板减少、红细胞减少或合并狼疮，均增加自然流产、早产和出生小胎龄儿发生率。抗SSA和（或）抗SSB通过胎盘进入胎儿，引起新生儿狼疮综合征

妊娠对皮肌炎／多肌炎：如孕期诊断或活动期，则围产期生病率和病死率明显增加，使病情加剧

皮肌炎／多肌炎：病情活动导致胎儿宫内发育迟缓和死胎

妊娠对强直性脊柱炎：多数外周关节炎和葡萄膜炎缓解，以腰痛为主者加重（难区别病情引起还是妊娠引起），产后有病情活动增加风险

强直性脊柱炎：对生育胎儿无影响

妊娠对系统性硬化症：对局限型及病情稳定的系统型影响不大，但对内脏功能损害者可致器官衰竭甚至死亡，皮肤病变无变化。雷诺现象缓解（特别是孕后期随心排血量增加而缓慢，但分娩后加重）。胃食管返流加重，最严重并发症是肾危象，易发生于有抗拓扑异构酶、抗RNA聚合酶III和用大剂量激素者

系统性硬化症：危及孕妇胎儿危险因素与中重度高血压（易子痫）、严重心肌病（射血分数<30%）、肺动脉高压、严重限制性肺病（肺活量<50%）、肾功不全等因素有关< span="">

妊娠对混合性结缔组织病：不引起病情恶化，47%孕期可短暂病情较轻复发，多不出现并发症

混合性结缔组织病：发生先兆子痫或子痫概率无明显升高

妊娠对大动脉炎：影响未知，个案报道病情改善，产后炎症反应未加重，但是也有症状加重的报道

大动脉炎：妊娠不改变疾病发展，但可增加高血压失代偿率，在孕期血容量增加情况下使血压升高，可引起先兆子痫、先衰和脑血管意外（5%），导致胎儿宫内死亡及发育不良

妊娠对结节性多动脉炎：若动脉炎活动，死亡率高

结节性多动脉炎：妊高症时的血管筋挛可使血管更狭窄，造成组织缺血缺氧，而致心肝肾功能衰竭、失明及胎盘早剥，胎儿缺血缺氧致发育不良和体重减轻，重者死胎

妊娠对韦格纳肉芽肿：缓解期怀孕的复发率25%（取决于器官受累程度），孕期病情活动常见于孕早中期或产后，若病情活动仅限于上呼吸道，推荐用抗生素，必要时服用小剂量激素，若孕中晚期病情活动危及生命时，可用硫唑嘌呤或环磷酰胺

韦格纳肉芽肿：孕期发病者或病情活动者易发生早产

妊娠对白塞病：2/3病情恶化，1/3缓解。原发病和妊娠易致血栓形成，可疑型或皮肤黏膜型在孕初期病情易恶化。而孕后改善者多为不完全型。完全型或关节炎型与腰部病情相关

    妊娠会导致风湿病病情加重的有：系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、干燥综合征、皮肌炎／多肌炎、结节性多动脉炎、白塞病（皮肤黏膜型）和强直性脊柱炎（腰疼）。

    风湿病影响妊娠的最主要的两个疾病是狼疮和抗磷脂综合征。主要引起的问题包括：早产、先兆子痫和HELLP综合症。尤其是狼疮病情活动或复发导致先兆子痫和紧急剖宫产的机率比较高。

所以对于风湿病患者，孕前评估对保证风湿病产妇和胎儿的安全至关重要。评估包括：脏器的损伤（严重心脏病、严重肺病、肾病、最近发生动脉血栓、曾有危机生命的子痫或HELLP综合症）、相关自身抗体（抗磷脂抗体、SSA、SSB、ds-DNA、核小体抗体）、病情活动（需要病情稳定6个月以上考虑试管婴儿）和药物因素（原有用药和试管婴儿治疗用药）。见表2和表3.

表2  DMARD药物在风湿科的使用

男性

女性

孕前

哺乳期

禁用

环磷酰胺、沙利度胺、雷公藤、

环磷酰胺、甲氨蝶呤、来氟米特、沙利度胺、雷公藤

环磷酰胺、甲氨蝶呤、来氟米特、酶酚酸酯、雷公藤

可用

羟氯喹、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、酶酚酸酯、环孢素、来氟米特、他克莫司

羟氯喹、柳氮磺吡啶、环孢素、硫唑嘌呤、他克莫司

羟氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素

表3 妊娠和哺乳期用抗风湿病药物推荐指南（2016年）

药物

围孕期

孕早期

孕中／晚期

哺乳期

男性备孕

糖皮质激素

泼尼松

是

是

是

是

是

甲泼尼松龙

是

是

是

是

是

抗疟药

羟氯喹

是

是

是

是

是

DMARDs

甲氨蝶呤<20mg/周

提前3个月停用

否

否

否

是

柳氮磺吡啶（补5mg叶酸）

是

是

是

是

是

来氟米特

用消胆胺洗脱，否

否

否

无数据

是

硫唑嘌呤<2mg/(Kg*d)

是

是

是

是

是

环孢素

是

是

是

是

是

他克莫司

是

是

是

是

是

环磷酰胺

否

否

否

否

否

酶酚酸酯

提前6个月停

否

否

否

是

丙种球蛋白

是

是

是

是

是

生物制剂在孕期能用的只有抗肿瘤坏死因子（TNF-a）抑制剂，其他均无数据。

风湿病患者做辅助生殖的时机（以狼疮为例）：（1）无重要脏器受累（Cr<2mg/dl，尿蛋白<0.5g/d）；（2）病情已控制1～3年以上（至少半年）；（3）激素量较小（如泼尼松<15mg/d）和未用影响生殖的免疫抑制剂至少3个月。

2、试管婴儿是否使风湿病患者病情恶化？

     辅助生殖用药基本上模仿女性的生理周期，我的使用经验不多，也不多做评价。但是从一个风湿科医生的角度来看，卵泡刺激素和补充雌激素在发挥生殖科用药药效的同时，会加重狼疮患者的病情。另外生殖科用药，如雌激素、卵泡刺激素和促性腺激素释放激素激动剂也有诱发高凝血状态的风险。国外的文献也显示了促性腺激素的使用在提高受孕率的同时增加了狼疮的复发率。

3、风湿病患者做试管婴儿是否容易出现反复种植失败？

    目前尚未研究。但是反复种植失败者多存在自身抗体阳性：抗核抗体、抗甲状腺抗体、抗卵巢抗体等。抗磷脂抗体会不会影响胚胎的移植？这个目前也没有研究结果。其他自身免疫抗体是否会对胚胎移植造成影响也有待进一步研究。

总之，风湿病患者做辅助生殖的注意事项：合并抗磷脂综合征和血栓者用低分子肝素或小剂量阿司匹林；不停激素和羟氯喹；种植单个胚胎（最好是冻胚）；用天然雌二醇或孕激素；避免卵巢过度刺激综合征（微刺激方案或促性腺激素释放激素拮抗方案；自然周期取卵方案）。2016年EULAR关于SLE或者APS患者计划生育、辅助生殖、孕期及绝经期的治疗推荐包括：（1）狼疮稳定者：可促排卵和体外受精（证据和推荐级别为3/C）；（2）抗磷脂抗体阳性／抗磷脂综合征：应抗凝和／或低剂量阿司匹林治疗（证据和推荐级别为3/D）；（3）取卵前，低剂量阿司匹林停用3天，取卵后第二天恢复；低分子肝素在取卵前至少停12个小时，只要无出血，在同一天即可以恢复。（4）至少在移植胚胎当天开始用阿司匹林和低分子肝素。

二、反复试管婴儿失败是否考虑免疫问题？

免疫问题可以导致产科疾病：如复发性流产，反复的妊娠高血压、先兆子痫或子痫，反复胎盘功能不全，反复早产，试管婴儿2次以上不能着床，经产妇生育过孩子，但之后不孕或流产，1次以上胎死宫内（胎儿形态正常）。

试管婴儿反复种植失败要考虑免疫因素。为什么？主要是因为受精卵的着床是一个半同种抑制的过程，需要有免疫耐受，从Th1向Th2的一个转换。如果反复种植失败。那这样的患者需要做一些检查。包括：1、自身抗体（ANA谱，甲状腺抗体，抗磷脂抗体谱，生殖免疫六项）；2、封闭抗体（阴性提示同种免疫异常）；3、NK细胞数（正常孕前应<18%，孕后应<12%）及活性高；4、免疫球蛋白多克隆增高；补体降低；5、Th1/Th2比值增高：TNF-a/IL-10比值上升（正常<30）；6、Treg/Th17降低；7、夫妻HLA相容性高。

三：免疫导致反复试管婴儿失败如何处理？

首先是预防风湿病的复发，这里羟氯喹是一个非常值得推荐的药物。再就是选择药物的治疗。男方用药主要以提高男性精子质量为主。对女方要保持心情愉悦，宫检去除子宫因素以及避免使用非甾体抗炎药和大剂量的激素。可改变促排卵方案，选囊胚移植（但不适合卵巢储备低，获卵少的高龄者）。

有一些风湿病用药对生育是有害的。对于有生育需求的患者就要在使用前做一些措施。比如在使用环磷酰胺前半个月使卵巢“冬眠”。另外反复不着床的患者用药也需要考虑改善内膜厚度。其他用药包括：（1）小剂量激素，作用：抑制胎盘内的炎细胞浸润，抑制补体活化途径，降低NK细胞数量，但是还是缺乏有价值的研究。一般应用在孕前12周。（2）低剂量阿司匹林，单用可能疗效不大，有国外的荟萃分析显示可以降低卵巢过度刺激综合征发生率。（3）低分子肝素，2012年、13年和15年的荟萃分析和系统回顾都显示可明显改善试管婴儿结局。抗凝抗血小板治疗的技巧：移植前至少1周到1个月加小剂量阿司匹林；移植前数天开始加低分子肝素；过敏体质患者首选磺达肝癸钠；必要时可双抗血小板：阿司匹林加潘生丁或者波立维。（4）免疫抑制剂：选用针对T细胞的免疫抑制剂：硫唑嘌呤（首次使用前需要检测TPMT基因），他克莫司和环孢素（用药过程中监测血药浓度）。（5）抗TNF生物制剂：用于NK细胞活性高患者，TNF－a水平高，淋巴细胞主动免疫及丙种球蛋白治疗失败者。合并子宫内膜异位症患者更好。但是这类产品价格比较昂贵，有潜在感染和肿瘤者不可使用。主要的药物包括1、融合蛋白类：恩利，益赛普，强克，安百诺；2、单抗类：修美乐。（6）丙种球蛋白：单用效果差，需要预防血栓形成。（7）粒细胞集落刺激因子：国际上一些大型RCT研究显示有效，可提高试管婴儿成功率，预防化学因素致胎儿畸形。但是需要注意禁忌症。

我们采用的联合治疗方案，疗效好。用小剂量阿司匹林＋低分子肝素＋小剂量激素［强的松<10mg/d或地塞米松<1mg/d（雄激素高和多囊卵巢综合症者选择）］＋口服环孢素（25~150mg/d），如果仍不成功，可小剂量阿司匹林＋低分子肝素＋小剂量激素＋免疫球蛋白＋抗TNF制剂；也可以＋G-CSF300ug，皮下注射，排卵（或胚胎移植）前一个小时，一次。严重者，可移植前数天开始使用，隔天一次，直到孕40天。

总之，风湿病患者能择期做试管婴儿，免疫问题是反复试管婴儿失败的重要原因，积极处理可提高着床率，但需要进一步研究。