雷贝拉唑与氯吡格雷

【据《Clinical Gastroenterologyand Hepatology》2012 年4 月25日在线报道】题：雷贝拉唑预防阿司匹林和氯吡格雷造成的胃粘膜损伤的能力依赖CYP2C19基因型的不同而不同( 作者Takahiro Uotani 等)众所周知小剂量阿司匹林可以用于心血管事件的一级与二级预防，但是它通常可造成胃肠道粘膜损伤；研究发现，尽管氯吡格雷对胃粘膜的损伤程度低于小剂量阿司匹林，但其也可造成消化道大出血。另外，氯吡格雷是否加重阿司匹林诱导的胃粘膜损伤目前尚不明确。预防性的应用质子泵抑制剂被推荐用于接受双重抗血小板治疗（阿司匹林+ 氯吡格雷）的患者，氯吡格雷和质子泵抑制剂均通过CYP2C19 代谢，CYP2C19【据《The American Journalof Gastroenterology》2012 年4 月报道】题：每日2 次雷贝拉唑治疗难治性反流性食管炎（ 对标准剂量每日1 次PPI 治疗效果不好）的疗效分析—一项来自日本的研究（ 作者Yoshikazu Kinoshita 等）质子泵抑制剂（PPI） 作为反流性食管炎（RE）的一线治疗药物，大多数经连续8 周（每日1 次）的标准治疗方案后粘膜病变可得到控制。但约有10% 的RE 病人（ 尤其是20%～ 30% 的重度RE） 治疗后病变并未愈合。标准量PPI 无效的RE，美国胃肠病学会指南推荐PPI 剂量或次数加倍，而日本胃肠病学会指南则建议调整PPI 剂量。因此PPI 一日2 次给药常用于难治性RE，但目前尚无此治疗方案下病变内镜证实病变愈合情况的报道。日本岛根大学医学院胃肠病与肝病科Yoshikazu Kinoshita等进行了一项多中心、随机、双盲研究，旨在评估难治性RE者应用雷贝拉唑20mg 2/ 日、10mg 2/ 日与标准20mg 1/ 日相对比的8 周治疗效果及安全性。研究对象为来自日本71 家医学中心，经过至少8 周的标准PPI方案治疗，内镜（依据洛杉矶分级标准A-D）证实为难治性【据《A l i m e n t a r yPharmacology and Therapeutics》2012 年3 月8 日在线报道】题：大剂量雷贝拉唑+ 阿莫西林二联疗法及雷贝拉唑+ 阿莫西林+ 左氧氟沙星的三联疗法作为抗幽门螺杆菌治疗的补救方案（作者K.L.Goh 等）随着抗幽门螺杆菌（Hp）治疗的普及，逐渐出现抗生素耐药的情况，导致根除失败的情况频频出现，故急需有效的补救方案对耐药菌及时根除。而有效的补救方案的制定需考虑Hp 的耐药谱及药物本身的耐受性。抗生素如利福喷丁及呋喃唑酮等常作为补救治疗的选择，但副作用较大，大部分患者耐受性差。虽然目前亚太共识中推荐用铋剂作为基础的四联疗法，但对于马来西亚及大部分亚洲国家，铋剂仍因客观条件所限较难实现。因此，来自马来西亚马来亚大学胃肠及肝病科的K.L.Goh 等人制定了补救治疗方案，并以一项单中心开放性试验研究初步证实其有效性和耐受性。研究选取以质子泵抑制剂（PPI）为基础的三联疗法治疗1周失败的患者149 例，对其进行根治Hp 的补救治疗，补救方案包括一线治疗（雷贝拉唑20mg3 次/ 日+ 阿莫西林1g 3 次/ 日）以及二线治疗（雷贝拉唑 20mg 2是一种代谢酶，分为快代谢型、中代谢型和慢代谢型。质子泵抑制剂和氯吡格雷的临床作用以及它们之间的相互作用与该酶的基因型密切相关。幽门螺杆菌（Hp）感染增加NSAIDs 及小剂量阿司匹林诱导的胃粘膜损伤程度，然而Hp 对接受氯吡格雷患者的胃粘膜作用机制尚不明确。为研究氯吡格雷对阿司匹林诱导的胃粘膜损伤、胃内PH值、血小板功能、腹部症状以及雷贝拉唑的保护机制，日本Hamamatsu 医科大学内科学系Takahiro Uotani 等进行了一项研究。研究分为两部分，第一部分研究氯吡格雷是否引起或加重小剂量阿司匹林诱导的胃粘膜损伤，以及雷贝拉唑是否可有效地抑制小剂量阿司匹林和氯吡格雷联合应用对胃粘膜的损伤：将20名不同CYP2C19 基因型的日本志愿者（10 名Hp 阳性和10 名Hp 阴性）随机分为四组，A 组（100mg 阿司匹林）C 组（75mg氯吡格雷）AC 组（100mg 阿司匹林和75mg 氯吡格雷）ACR 组（100mg 阿司匹林、75mg 氯吡格雷和10mg 雷贝拉唑），每日早饭后给药，疗程7 天；在第3 天和第7 天对患者进行胃镜检查及血小板检测，用MLS（改良的Lanza 评分，见图）来评估胃粘膜损伤程度。第二部分研究小剂量阿司匹林联合氯吡格雷患者的胃粘膜损伤是否与CYP2C19的基因型有关：将30 名志愿者（CYP2C19 快代谢型、中代谢型及慢代谢型各10 名）分别给予AC（100mg 阿司匹林和75mg 氯吡格雷），疗程7 天；观察指标同前。研究发现，在用药后第3 天和第7 天，A 组、C 组及AC 组较ACR 组的胃粘膜损伤程度明显，AC 组MLS 平均分与A 组基本一致。予Hp 阴性的患者联RE 的337 名患者。主要终点为治疗8 周后内镜证实的愈合率。次要终点为治疗4 周后内镜证实粘膜愈合率及临床（ 烧心）症状缓解率。该研究结果的主要终点中，8 周后的内镜证实愈合率（见图）在雷贝拉唑20mg 2/ 日组为77.0%，10mg 2/ 日组为78.4%，均显著高于20mg 1/ 日组（58.5%）。该研究结果的次要终点中，4 周后的内镜证实愈合率在雷贝拉唑20mg 2/ 日组为62.5%，10mg 2/ 日组为65.1%，仍高于20mg 1/ 日组（51.9%），但三组结果并无显著性差异。分层分析中， 对于RE 内镜分级为洛杉矶A 和B 级者，其结果与总体结果相似，雷贝拉唑20mg 2/ 日组及10mg 2/ 日组粘膜愈合率显著高于20mg 1/ 日组；而RE 内镜分级为洛杉矶C和D 级者， 雷贝拉唑20mg2/ 日组的粘膜愈合率显著高于10mg 2/ 日组及20mg1/ 日组。8 周后烧心症状缓解率在3 组分别为80.0%、74.0% 和56.4%，3 ～ 8 周时的烧心症状缓解率在雷贝拉唑20mg 2/ 日组显著高于20mg 1/ 日组；7 周时的烧心症状缓解率在雷贝拉唑10mg 2/ 日组显著高于20mg1/ 日组。该研究结果不受幽门螺杆菌感染与否的影响。安全性方面，雷贝拉唑20mg 2/ 日组的副作用和不良反应发生率分别为54.4%和20.2%， 显著高于20mg1/ 日组（39.3% 和9.8%）；而雷贝拉唑10mg 2/ 日组和20mg 1/ 日组并无显著性差异。其中唯一发生率≥ 2%的不良反应是血中促甲状腺激素（TSH）的升高，但不伴血F-T3、F-T4 和甲状腺功能的异常。因此，作者认为，雷贝拉唑20mg 2/ 日或10mg 2/日持续8 周的方案治疗难治性反流性食管炎，在内镜下病变愈合和症状缓解方面均显著优于20mg 1/ 日的标准治疗方案。（北京协和医院消化内科徐雪 李晓青 报道）合应用小剂量阿司匹林、氯吡格雷及雷贝拉唑(ACR 组)，观察到的患者的MLS 评分、胃内PH 值以及血小板功能均因CYP2C19 基因型的不同而有明显差异性。这种差异性在Hp 阳性的患者中不存在，即雷贝拉唑对胃粘膜损伤的抑制程度基本一致。雷贝拉唑似乎并不影响给予氯吡格雷治疗的患者血小板功能及胃内PH 值。因此作者认为：氯吡格雷和小剂量阿司匹林对胃粘膜的损伤程度基本相同，雷贝拉唑可在不影响氯吡格雷的抗血小板功能的作用下，抑制这种损伤作用；然而这种作用在Hp 阴性的患者中，随着CYP2C19 基因型不同而不同。（北京协和医院消化内科胡珊珊 李晓青 报道）河南省人民医院消化内科贾百灵