降低2型糖尿病患者心血管风险的降糖药物

降低2型糖尿病患者心血管风险的降糖药物

糖尿病在全球影响超过4.5亿人，全球患病率为9.3％。2型糖尿病占90％至95％的病例，其特点是通常在胰岛素抵抗患者中逐渐失去足够的胰岛素分泌。糖尿病的主要并发症是微血管疾病（视网膜病变，神经病变和肾病）和大血管疾病（冠心病，周围血管疾病和脑血管疾病）。

有关降低2型糖尿病患者心血管风险的降糖药物的Tips：

· 实现血糖目标和全面降低心血管疾病的危险因素对分别降低微血管和大血管糖尿病并发症是重要的。

· 对于健康的男性和非孕妇糖尿病患者，大多数专业协会建议糖化血红蛋白水平低于6.5%或7.0%。然而，血糖指标应该根据其他因素(如低血糖的风险、合并症的情况和患者的偏好)个体化。

· 除了推荐的生活方式，2型糖尿病患者的标准初始药物治疗是二甲双胍。评估心血管疾病状态和危险因素对于指导选择额外的降糖治疗以减少心血管事件的风险至关重要。

· 患有糖尿病和已确定的心血管疾病的患者（以及在某些患有心血管疾病的高危患者中）的治疗应包括具有心血管益处的降糖药物，包括来自胰高血糖素样肽1（GLP-1）的特定药物受体激动剂或钠葡萄糖共转运蛋白2型（SGLT2）抑制剂类别。

· 对于有心力衰竭病史且射血分数降低的2型糖尿病患者，建议使用已证明对心力衰竭有益的SGLT2抑制剂。

动脉粥样硬化性心血管疾病和心力衰竭是2型糖尿病患者疾病和死亡的主要原因，其病理生理机制多种多样。糖尿病患者的动脉粥样硬化性心血管疾病患病率是非糖尿病患者的两倍多，女性冠心病的相对风险比男性高。虽然早期研究表明，无心肌梗死病史的糖尿病患者死于冠心病的人数与有心肌梗死病史的非糖尿病患者一样多，许多其他因素（例如年龄、性别、种族、高血压、血脂异常和吸烟）和糖尿病特有的特征（例如疾病持续时间、微血管并发症的存在以及特定降糖药物的使用）影响糖尿病患者心血管风险的程度。

治疗

治疗2型糖尿病的目的是预防或延缓并发症的进展和改善生活质量。一个综合的方法，包括生活方式管理和药物治疗，已被证明是有效的。有几种治疗方法，包括血糖控制的目标、改变生活方式和心血管危险因素，以及使用降糖药物。

血糖控制的目标：

与常规治疗相比，经过10年的随访研究，强化降糖治疗显著降低了微血管并发症的风险，但并没有降低心肌梗死(定义为非致死性或致死性心肌梗死或猝死)的风险。相反，与标准治疗相比，强化降低血糖水平(即将糖化血红蛋白水平降低到6%以下)导致试验期间心血管疾病和任何原因死亡人数增加。因此，大多数专业协会建议男性和非孕妇的初始糖化血红蛋白目标低于6.5%或7.0%，前提是该目标可以实现，且没有出现临床显著的低血糖或其他不良反应，并建立个体化的血糖目标。

改变生活方式和心血管危险因素：

生活方式管理是强调在糖尿病诊断和整个疾病过程，是心血管疾病的风险因素的管理(例如,肥胖、饮食、缺乏运动、高血压、血脂异常、吸烟)和预防药物的使用(例如,他汀类药物和抗血小板药物),按照当前针对糖尿病患者的临床指南进行。一项涉及超重或肥胖2型糖尿病参与者的大型随机试验表明，与通常的糖尿病教育和支持相比，促进减肥的强化生活方式干预减少了心血管疾病的一些危险因素，但没有显著降低心血管事件的发生率。在一项涉及2型糖尿病患者的小型试验中，强化多因素干预(改变生活方式，然后针对心血管危险因素进行药物治疗)发生心血管事件的风险明显低于传统治疗。

降糖药物：

自20世纪90年代以来，米国食品和药物管理局(FDA)已经批准了治疗糖尿病的新药，基于其降低糖化血红蛋白水平的安全性和有效性，糖化血红蛋白是治疗长期糖尿病并发症的替代终点(最初不需要心血管预后数据)。

2008年，FDA发布了一份行业指南，指出在涉及心血管结果的上市后试验中，没有一种批准用于2型糖尿病的降糖药物与不可接受的心血管风险水平相关。

最近提出的一份指导意见强调了更广泛的安全问题。已经对二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂和钠-葡萄糖共转运体2型(SGLT2)抑制剂类药物进行了上市后心血管结局试验。

为了在中位2 - 5年的随访中积累足够数量的事件，每项试验都招募了约5000 - 15000名参与者，其中大多数已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病，其余为高危人群。

主要转归为主要不良心血管事件，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心血管疾病死亡，伴或不伴不稳定心绞痛住院。随访结束时，糖化血红蛋白水平组间差异极小，因为允许调整背景降糖治疗。这些试验的结果不仅表明了心血管的安全性，而且显示了GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂类的特异性药物在心血管预后方面的优越性。

因此，大多数专业协会现在建议将这些药物用于已确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者和特定的高心血管疾病风险患者，无论其血糖目标如何。

胰岛素：胰岛素对心血管结局的影响研究结果不一致。

磺酰脲类药物：在UKPDS的33名参与者中，与常规治疗相比，使用磺酰脲(氯丙胺或格列本脲)治疗没有增加心肌梗死或糖尿病相关死亡的风险。一项包括第二代和第三代磺脲类药物(格列吡嗪、格列本脲和格列美脲)的荟萃分析并未提示心肌梗死或心血管疾病死亡的总体风险增加。

双胍类药物：二甲双胍被广泛认为是大多数2型糖尿病患者的首选药物。UKPDS 34的研究结果表明对心血管有好处。在新诊断为2型糖尿病的753名超重参与者中，他们接受了二甲双胍的强化治疗或常规治疗（平均糖化血红蛋白水平分别为7.4％和8.0％），在10年的试验期间，被随机分配接受二甲双胍治疗的患者心肌梗死风险(39%)和糖尿病相关死亡风险(42%)显著降低，并且在随后的长期观察中这种益处持续存在。然而，一项包括本试验结果和其他较小试验结果的荟萃分析得出结论，由于数据有限，二甲双胍是否能降低心血管疾病风险尚不确定。

噻唑烷二酮类：尽管在42项大型荟萃分析中报告了噻唑烷二酮类——罗格列酮导致的心肌梗死和心血管疾病死亡的风险显著增加（促使FDA在2008年就评估心血管结果的试验给出了指导），许多被纳入的试验都是小型且持续时间短的试验，这些结果没有在后来使用其他荟萃分析方法的分析中得到证实。此外，一项将罗格列酮（加二甲双胍或磺酰脲类药物）与对照治疗（二甲双胍加磺酰脲）进行比较的大型试验不支持罗格列酮与心血管风险增加相关。

α-葡萄糖苷酶抑制剂：尚未进行大型试验来研究α-葡萄糖苷酶抑制剂对2型糖尿病患者的心血管作用。然而，在一项涉及冠心病和糖耐量受损的患者的大型随机试验中，接受阿卡波糖，α-葡萄糖苷酶抑制剂和安慰剂治疗的组在5年内发生主要复合心血管终点事件的风险相似。

DPP-4抑制剂：在心血管结局试验中，与安慰剂相比，DPP-4抑制剂的疗效不逊色或是安全的，但沙格列汀除外，沙格列汀与心衰住院风险显著增加相关。在一项大型随机试验中发现，在6年的主要不良心血管结局风险方面，利那格列汀并不逊色于磺酰脲类格列美脲。

GLP-1受体激动剂：与安慰剂相比，特异性GLP-1受体激动剂在降低非致死性心肌梗死、非致死性中风或心血管原因死亡的主要三点复合结局发生率方面表现出优越性。这些试验主要包括2型糖尿病和已确定心血管疾病患者。

SGLT2抑制剂：主要涉及2型糖尿病和心血管疾病患者的安慰剂对照试验显示，使用特异性SGLT2抑制剂降低了非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管疾病死亡的主要三点复合结局的发生率，包括恩格列净(风险比，0.86;95% CI, 0.74-0.99)和卡格列净(风险比，0.86;95%CI，0.75-0.97)。

不确定领域

对于SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的心血管作用，已经提出了几种机制，并且尚不清楚其益处是药物特异性的还是全类别的。除某些例外，所有参与心血管结果试验的参与者中有超过三分之二的人患有动脉粥样硬化性心血管疾病或心力衰竭。已经使用各种定义对处于动脉粥样硬化性心血管疾病高风险中的其余参与者进行分类。在一些试验中进行的亚组分析表明，高危患者的心血管效应相似，但是在这一人群中获益的证据尚不确定，并且治疗所需的次数和治疗费用都将比患有心血管疾病的患者要大。由于糖化血红蛋白目标值低于6.5％或7.0％的患者以及没有或仅有最小心血管危险因素的患者未纳入心血管结局试验，因此尚不清楚是否可以将结果推广到这些患者。同样，还不知道GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的组合是否比单独使用会带来更多的心血管益处。

大多数GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的长期不良作用有待进一步研究，这些药物在许多国家都很昂贵。由于从未要求对年龄较大且成本较低的药物进行大规模试验，因此其心血管作用仍不确定。尽管约有四分之三的心血管结局试验参与者都在服用二甲双胍，但事后分析表明，无论是否进行二甲双胍背景治疗，其心血管益处相似。对于其在已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病患者治疗算法中的地位存在争议。一项试验正在进行中，以确定二甲双胍或安慰剂对糖尿病前期和动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管预后（ NCT02915198）。

指南

在米国、加拿大和欧洲的多个专业机构发表的指南推荐优先使用SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂类的降糖药物，对符合上述随机试验标准的患者（包括已确诊的心血管疾病患者以及在某些情况下心血管疾病的高风险患者）有已证实的心血管益处。指南通常彼此一致，在针对高危患者的指南、推荐的特定降糖药和血糖目标方面，指南存在相对较小的差异。大多数组织和学会都支持将二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物，但也有例外。这里提出的建议大体上与这些指南一致。