二甲双胍的非降糖作用

       老药二甲双胍经常吸引我的眼球。1918年研究者从法国植物丁香（山羊豆）的山羊豆碱提取出了胍类物质。1920-1950年期间，苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍先后用于糖尿病的治疗。后来因为严重的不良反应如心血管事件和乳酸酸中毒，苯乙双胍和丁双胍被撤离市场。没有严重不良反应的二甲双胍则受到牵连也被建议退市。1995年，经重新评价后，二甲双胍在美国批准上市。2005年，国际糖尿病联盟指南明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基础药物。其后二甲双胍在糖尿病的治疗领域中独领风骚。二甲双胍口服后，主要分布于胃肠等消化系统、肝脏以及肾脏中，其中以肝脏最多。二甲双胍通过抑制肠道对葡萄糖、氨基酸、脂肪等的吸收，抑制食欲，使餐后血糖降低和延迟，增加外周组织胰岛素受体与胰岛素的亲和力，促进外周组织摄取葡萄糖等发挥降糖作用。除了降糖以外，其有益作用广泛，诸如减重、调节血脂代谢、心血管保护等。二甲双胍这些年有走红趋势。研究者盛赞其有益作用的多，谈其不良反应的极少。尤其是一些新的研究还发现其有改善肠道菌群、抗炎、预防脱发、抗癌、抗衰老的作用，耐人寻味。

       二甲双胍为何被选中作为抗癌药品呢？

       选择二甲双胍符合“药物重新定位原则”，即一种药物可以达到一个以上的临床目标。药物再利用可以大大减少新药开发所需的时间和成本。2005年，Evans 等进行研究首次发现，服用二甲双胍的2型糖尿病患者乳腺癌的风险降低。近年流行病学研究证实，糖尿病（尤其是2型糖尿病）与一些常见恶性肿瘤如胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌以及子宫内膜癌的发病有关。2016年提出的Warbug 效应，认为癌细胞即使在有氧环境中也需要糖酵解来供能，加速了研究者对二甲双胍的热情。截止到2020年6月，在 Clinicaltrials.gov 上注册了 247项与二甲双胍抗肿瘤作用相关的临床试验。其中，探索二甲双胍联合用药是目前临床试验的重点之一。有关二甲双胍抗癌的机制集中在两个方面：1.影响肿瘤细胞代谢方面，包括二甲双胍对肿瘤细胞葡萄糖代谢、对肿瘤细胞脂质代谢、对肿瘤细胞胰岛素代谢、对肿瘤细胞线粒体的氧化磷酸化以及对肿瘤细胞免疫功能的调节作用等。2.干细胞。2013年Cabreir等研究发现，二甲双胍可以通过影响干细胞发挥抗氧化、抗炎和衰老作用。2019年Cheung等研究报道，服用二甲双胍可以降低幽门螺杆菌根除后胃癌发病风险约51%。其后，Miao等的研究认为，二甲双胍通过促进胃的上皮祖细胞的转化来预防胃癌形成。2019年Fahy等发表在Nature的研究释放了重磅信号。Fahy的研究发现，通过使用生长激素、DHEA和二甲双胍鸡尾酒方案，可以逆转DNA甲基化年龄，从而提出逆转人体表观遗传时钟是可能的，其中二甲双胍功不可没。既能抗癌，还能抗衰老，二甲双胍走红势不可挡。

       俗话说，物极必反。

       最近，美国食品药品监督管理局（FDA）在其官网宣布，在部分二甲双胍缓释制剂中，发现可致癌的亚硝胺杂质（NDMA）含量超标，原因可能与生产工艺有关,其它剂型未发现类似污染。为此，FDA已建议5家制药公司自愿召回二甲双胍缓释剂。英国和欧洲的检测机构进行的独立检测未发现所在区域内二甲双胍NDMA超标的问题。目前认为,NDMA对于大多数二甲双胍药品,不管是缓释还是速效剂型,可能影响不大。由于生产的厂家不同,型号不同,已经发现的问题药品被退出市场。监管部门认为，通过严格的管控、沟通和处理,可以规避可能发生的风险。最近西湖大学的一项研究，针对氯化物处理的饮用水中含有二甲双胍代谢产物影响健康的问题进行了讨论，警醒大家对此问题的重视。学者们认为，目前饮用活性炭处理或煮沸过的水可以避免这一问题。

       选择一种安全有效的药物来预防肿瘤和抗衰老是人类的理想。有关二甲双胍的抗衰老的较大规模的临床试验，如TAME，目前正在进行中，是否有效尚无定论。因此，对于二甲双胍的非降糖方面的使用需要理智认识，不宜随意跟风，盲目扩大二甲双胍的适应症范围是不严谨的。一方面，目前的研究结果处于初期阶段，仍有待更多的证据；另一方面，二甲双胍并非无不良反应。约有25%的患者长期口服二甲双胍会出现胃肠道不适症状，如腹泻、恶心等，而且会影响维生素B12的吸收。是否出现乳酸酸中毒目前意见不一致。对于有肝、肾功能不全或心功能不全的患者,一定要在医生指导下服药。