HPV感染现状及在宫颈癌和癌前病变筛查中的意义

魏丽惠北京大学人民医院妇科李慧玲

(北京大学人民医院，北京100044)

中图分类号：R737．33 文献标志码：B

宫颈癌仍然是严重威胁女性健康的生殖道肿瘤。随着诺贝尔奖获得者zurHausen教授发现高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染与宫颈癌发病密切相关以来，近十余年来人们越来越多地关注HPV感染现状；HPV感染与官颈病变和宫颈癌的相性；HPV检测是否可以作为筛查方法，何为筛查的最佳方案。本文就以下问题进行讨论。

1.宫颈HPV感染的特点

目前已知宫颈的鳞一柱交接部是官颈癌的好发部位。多数学者认为在该部位，由于柱状上皮薄弱，不成熟，或宫颈上皮表面有微小损伤，游离的HPV病毒颗粒能够进入上皮基底层并与微小伤口处的基底层角化细胞结合。由于可以逃避宿主的免疫识别，HPV进入到基底细胞内，立即启动病毒复制。一些被宿主免疫系统快速清除后不能被检测到HPV；另一些活跃型HPV(通常是高危型别)在感染后开始于宿主染色体内合成DNA，并自我复制，由游离型变为整合状态。宫颈上皮层处的损伤和修复进一步刺激基底细胞分裂和血管的增生，可能会加速病毒的复制，开始出现细胞在形态学上的变化，逐渐成为不典型增生，在此变化中HPVE6、E7起着关键的作用。HPV感染后，有可能会发生3种临床转归：①大多数感染可能处于永久性的潜伏状态，即E6、E7存在于宫颈上皮内，成为隐匿感染；或者只出现短暂细胞学变化，不出现细胞形态学的变化，而且临床常用的方法也不能检测到HPV。

②病变进展，出现与HPV相关的低度宫颈病变或阴道病变，可以通过细胞学或HPV检测到这种变化。此类病变大多数可能会自发转归或者不变。

③很小部分进展为高级别病变，这类患者中，高危型HPV感染长期存在。因此，在临床官颈癌筛查中关注的是有可能变为高级别或已变为宫颈高级别病变的患者。由于月经、性生活和分娩以及常见多发的生殖道炎症等均可引起官颈上皮微小损伤，故在宫颈鳞柱交接部，较阴道、外阴、肛周、肛门以及口腔更易受到HPV感染，发生病变也比这些部位更多。

2.HPV在不同人群中的感染现状

Moscicki(2004年)研究发现，25～35岁人群中HPV持续感染导致官颈上皮内瘤变(CIN)Ⅲ的风险最大，随后会下降。30岁前的年轻女性最易被HPV感染，50％以上年轻女性在初次性生活后被HPV感染，但可以通过自身免疫系统迅速被清除；50％的被感染者6个月内被清除，90％2～3年内可以被清除。因此，在年轻女性中，宫颈高级别病变很少见，高危型HPV感染后，仅有25％青少年女性发展为低度鳞状上皮内病变(LSIL)，而90％均可以自然消退，只有3％发展为高度鳞状上皮内病变(HSIL)。中老年女性感染后发生CIN III较青少年女性多。丹麦一项研究(Kjaer，2010年)对于细胞学阴性，HPV阳性的人群随访观察lo年，初次筛查时年轻妇女为22～23岁，老年妇女为40～50岁。随访10年后两组发生的CINlI上病变分别为13．6％、21．2％，并发现HPV感染型别以16、18、31、33亚型为主。CINlI中超过12％会进展为浸润性癌，因此对于已确诊为CIN III的者要给予积极治疗。新西兰的一项研究中(McCredie，2008年)，最初诊断为CINlI妇女，未接受治疗者中30年后50％患者进展为浸润性宫颈癌。我国人群流行病学资料(乔友林，2009年)显示我国高危型HPV感染率约15％，农村为14．6％，城市13．8％。与国外不同的是，我国女性高危型HPV感染在30岁前后呈双峰状，即30岁前出现高危型HPV感染高峰，30岁后农村女性表现持续感染高峰，城市女性则下降后再升高。广州金域诊断中心。1 o以HPV分型检测共51345例(其中广东占55％)，结果显示高危型HPV感染率21．12％，而49岁前为感染高峰，占56．62％；最常见的高危型HPV亚型依次为52、16、58亚型，50岁以上组则是16亚型为最常见。在HPV感染人群中，单一高危HPV亚型感染者最常见，占总人数的18．8％及所有高危型HPV感染者的72．33％；而多重亚型感染者占总人数的7．19％及所有高危型HPV感染者的27．67％。反映了中国人群HPV感染特点。在我国官颈癌患者中，一项对2004～2006年全国的1244例官颈癌组织标本的研究发现，不同地区的宫颈癌都以感染HPVl6和18两种基因型为主，感染率占到80％以上。2 J，与全球官颈癌患者HPV感染主要型别相似。上海的一项大样本研究。3 o显示高危型HPV感染率在官颈炎、CIN I、CIN 11、CIN m以及宫颈鳞癌中分别为40．8％、74．9％、70．2％和83．3％，最常见的高危型HPV型别为16、58、52型。HPVl6、58型的优势比(odds ratios)在宫颈炎和CIN II、CINllI中分别为2．99(95％CI 1．32～4．33)和1．56(95％CI

1．11～3．21)；在宫颈炎和鳞癌中分别为5．68(95％CI2．31～7．893)和2．33(95％CI 1．41～3．87)。

3.HPV检测作为筛查方法的决策

目前在官颈癌筛查中主要应用的方法为细胞学、高危型HPV检测，以及肉眼筛查，最后经阴道镜检查活检病理学确诊。在筛查中以何种方法为最佳方案，赵方辉等(2010年)汇总了中国人群17年问的各项研究，比较了醋酸染色及碘染色肉眼观察(VIA／VIU)、细胞学及HPv筛查出CIN 11及以上病变，其中HPV检测的敏感度97．5％，细胞学为87．9％，肉眼筛查仅为54．6％。提出在我国HPV检测具有很好的灵敏性和特异度。细胞学的真正价值是特异性高，通过规范的筛查，可以有规律地在更短的时间间隔提供良好的检测。但在我国最大的问题是缺乏细胞学医生。纵观近10余年来，大家最为关注的是HPv在筛查中的作用。高危型HPV检测作为初筛具有很高的灵敏度，可以延长筛查问隔，对我国而言，也适宜我国细胞学医师缺乏的现状。但是由于高灵敏度，造成假阳性、阴道镜转诊率高、临床上的过度治疗以及被筛查女性的焦虑。欧盟和美国妇产科医师协会(ACOG)不推荐给易感染HPV的30岁以下的年轻女性做为初筛。欧

盟汇总多项循证医学资料，提出4种筛查策略∽J：@HPV分流细胞学检查结果；②细胞学分流检测HPv阳性患者；③进行细胞学和HPV的联合筛查；④以及细胞学在HPV检测中作为筛查。研究表明，在30～50岁经病理检查证实为CINlI的患者中，高危型HPV检测的灵敏度为53．8％(95％cI 38．2％～72．3％)。在异常细胞学中HPV检测的灵敏度为51．4％，假阳性率为12．o％。用于分流无明确诊断意义的鳞状上皮细胞病变(ASCUS)的灵敏度47．5％，假阳性率为8．2％。在≥30岁经病理证实为CINllI患者中细胞学≥ASCUS的灵敏度为49．7％(95％CI 32．9％～71．5％)，因此无论是用HPV分流ASCUS及以上结果，或是对于HPV阳性者用细胞学进行分流都有一定的局限性。但是这种精准分流可以更准确地诊断癌前病变和早期癌，减少漏诊和假阳性率。在欧洲4项研究中，以HPv检查作为初筛发现官颈浸润癌的病例略低于以细胞学初筛的方法，表明在官颈浸润癌的早期检测中，HPV检测不如细胞学，可能DNA病毒负载在测试的灵敏度阈值以下。需要注意的是，在应用HPV作为初筛的方法时，

不是所有官颈癌均为HPV阳性，特别是腺癌，常常为阴性。我国的资料∞1显示，来自中国9个区域718例官颈腺癌，75％(33％一100％)HPV阳性，在HPV性的肿瘤细胞中90％是HPVl6、18和45型。HPV阳性官颈腺癌患者比HPV阴性患者平均年轻6岁，而且临床病理类型表现恶性度低。20％～40％的腺鳞癌

和老年患者以及晚期癌为HPV阴性，可能HPV不参与患者的致癌作用。尽管HPv初筛有较高的灵敏度，但要注意增高阴道镜转诊率、引起过度治疗及其对癌特别是腺癌的漏诊率问题。根据HPV感染特点，注意定期筛查并结合地区特点选用适宜检测方法。

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