怀孕时应用精神科药物须知

在临床实践中，妊娠期女性患精神障碍常造成治疗上的困难。理论上，妊娠期间不应服用任何药物，因药物有可能对胎儿产生不良影响。但不用药物治疗，精神障碍又会对母亲、家庭产生不良影响，进而对胎儿产生不良影响。这就要求医生要了解常用精神药物的生殖安全性，在治疗时综合考虑，既要考虑精神疾病对母亲、胎儿、家庭的潜在影响，又要评价药物对胎儿、母亲的潜在影响。避害趋利，选择风险最小的治疗方式。
由于在孕妇身上试验药物对胎儿的影响是不道德的，所以药物的生殖安全性资料主要来自于药物上市后的监测、回顾性病例报道和病例分析。少数资料来自于回顾性或前瞻性妊娠登记和病例对照研究。由于研究的群体、病例数、研究方法不同，造成有些研究结果相互矛盾。在正常群体中，各种先天性畸形也有一定的发生率。要证明一种药物与先天性畸形无关，需要大样本被试作对照研究，要耗费大量的人力、财力和时间，也造成研究困难。这种研究领域的不确定性，使得制药厂家在药物说明书中一般建议孕妇和哺乳期女性禁用或慎用，根本不能为医生用药提供有帮助的指导意见。为了给妊娠期用药提供参考，美国，澳大利亚等国分别建立了妊娠期药物使用的分级系统．为妊娠期用药提供一般性的指导。如下：
美国食品药品监督管理局（FDA）制定的妊娠期药物安全性分级
美国FDA将药物对胎儿的危害风险分为A、B、C、D、X五个等级。
A级：在孕妇身上进行的恰当的、良好的对照研究显示，胎儿发生异常的风险没有增加。
B级：动物研究显示对胎儿无害，但缺少在孕妇身上进行的恰当的、良好的对照研究；或者，动物研究显示对胎儿有不良效应，但在孕妇身上进行的恰当的、良好的对照研究没有发现对胎儿有害。
C级：动物研究显示有不良效应，但缺少在孕妇身上进行的，恰当的、良好的对照研究；或者，没做动物研究，也没有在孕妇身上进行的恰当的、良好的对照研究。
D级：在孕妇身上进行的恰当的、良好的对照研究或观察性研究均显示对胎儿有害，但治疗益处大于潜在的危害。
X级：在动物或人类进行的恰当的、良好的对照研究或观察性研究均明确证明对胎儿有害。对孕妇或即将怀孕的女性禁用。
目前的5级标注法对指导用药起到了一定的作用，但有可能误导医务人员和患者认为，药物标注从A依次到X，其损害风险也依次增加。但实际并非如此。因为C、D、X三级是基于风险与效益的比较，C级或D级药物拥有的损害风险可能与X级药物相同。另外，药物有害的证据是来自于人类试验还是来自于动物实验，其发生的频率、严重程度以及是否有发育毒性，此种分类标注办法均不能反映。而且，这种分级系统对新的研究结果不能及时反映，对结论不一致的情况也难以说明。由于缺少研究证据，大部分精神药物被归为C级，在妊娠期是否使用还是要依靠医生、患者或家属权衡。鉴于此种分级存有弊端，美国FDA于2008年5月发布了新的解决方案，目前尚在征求意见修改阶段。
常用精神药物安全性美国FDA分级：
抗癫痫药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠均为D级。拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平、托吡酯、噻加宾均为C级。
碳酸锂D级。
抗抑郁药：阿米替林、丙米嗪、帕罗西汀均为D级。多塞平、氯米帕明、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明、米塔扎平、曲唑酮、文拉法辛、安非他酮、度洛西汀均为C级。
抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、利培酮、奥氪平、奎硫平、齐拉西酮、阿立哌唑均为C级，氯氮平B级。用于治疗抗精神病药不良反应的药物，苯海索、普萘洛尔均为C级。
抗焦虑药、催眠药：艾司唑仑、三唑仑均为X级。阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮均为D级。扎来普隆C级。唑吡坦B级。
治疗痴呆药：安理申、艾斯能，都是孕C。
在妊娠期是否使用精神药物及如何使用，对医生而言，涉及复杂的临床、道德问题，以及潜在的法律后果，需要认真斟酌。以下内容从临床方面考虑，针对常见问题介绍目前临床研究结果，供在临床决策时参考。
一、妊娠期使用精神药物的风险
女性在妊娠期和产后发生精神障碍，需使用药物治疗时，一般有四个方面的问题：①妊娠造成精神疾病过程发生变化，需调整治疗方案。◎对母亲的精神疾病治疗有效的药物，有可能损害胎儿。③妊娠期母亲服药治疗，胎儿出生后可能出现中毒或戒断症状，所以在临产前需提前减药。④大部分精神药物能被分泌到乳汁中，对哺乳期婴儿产生潜在的影响。四个方面中，首要问题是评价药物对胎儿的潜在影响，选择对胎儿损害最小的药物。只有在确定了哪些药物能用，哪些药物慎用，哪些药物尽量不用之后，才能根据精神症状的变化调整用药；根据药物效应的变化调整剂量；根据临产期提前减少药量。
一般情况下，妊娠期用药对胎儿产生的可能危害有：流产，死产，早产，各种畸形，器官功能障碍，生长发育迟缓，新生儿中毒或戒断症状，长期神经发育效应（行为神经毒性）。在胚胎前期(0——14天)，药物若产生危害，一般导致孕体死亡。在胚胎期（妊娠3——8周），主要的器官系绕和躯体特征形成。药物若产生危害，可造成各种畸形。在胎儿期（9周——出生），各器官生长、功能发育，药物可引起生长迟缓，结构异常，器官功能障碍。神经系统的结构发育开始于妊娠16——18天，神经管在妊娠第4周末闭合。单一的心脏管在第22天形成，房间隔和室间隔在27——37天形成，瓣膜在35天形成。妊娠早期使用锂盐、丙戊酸钠或卡马西平，要特别关注对神经系统和心脏的影响。
二、常用精神药物孕期危害风险
（一）抗癫痫药
妊娠期间使用抗癫痫药物，胎儿先天性畸形发生率比正常群体高2——3倍，即使在控制了疾病效应后，胎儿先天性畸形发生率仍高于正常群体。在研究较多的抗癫痫药中，致畸风险最高的是丙戊酸钠。其次按由高到低的顺序是苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平。拉莫三嗪致畸风险较小。治疗剂量越高，致畸风险越大。合并使用抗癫痫药，致畸风险增加。新型抗癫痫药因临床使用时间较短，尚有待于进一步研究。
抗癫痫药引起的主要先天性畸形类型有：各种颅面部的畸形，手指和足趾发育异常，心脏缺损，神经管缺损，生长发育迟缓，小头，认知发育受损。其中神经管缺损在正常群体中的发生率仅为0.03%，服用卡马西平使其发生率上升为0.5%，而服用丙戊酸钠则使其发生率上升为3.8%；此种致畸效应也与给药剂量相关，两种药物合用，其风险相加。神经管缺损的病理机制可能与抗癫痫药干扰叶酸合成有关。近来已有临床指导建议，妊娠期早期服用丙戊酸钠或卡马西平的女性，每天服用5mg叶酸。妊娠期服用丙戊酸钠还可导致儿童远期认知功能受损，表现为言语智商降低。
妊娠后期服用较大剂量卡马西平，因其有酶诱导作用，可加速维生素K代谢，导致胎儿维生素K不足，出生后需补充维生素K。妊娠后期服用较大剂量的丙戊酸钠和卡马西平，新生儿出生后可出现中毒或戒断症状。已报道的症状有：兴奋，呼吸抑制，呼吸暂停，温度调节受损，低血糖，中毒性肝脏损害。症状可持续24——48小时。
（二）锂盐
妊娠期服用锂盐对胎儿也有致畸效应，主要是心脏方面的异常。妊娠早期服锂盐，胎儿心脏异常的发生率约为正常群体的10倍。其中严重的是三尖瓣下移至右室壁畸形(Ebstein异常)，发生率约为0.l%。在妊娠16——18周期间使用高分辨率超声检查可发现大部分较严重的心脏异常。在妊娠前3个月服用锂盐者应尽早检查。妊娠后期继续服锂盐治疗，新生儿可出现类似于成人不良反应的并发症，已报道的症状有甲状腺肿伴甲状腺功能减退，心律失常，肌张力低。
（三）抗抑郁药
研究较多的是三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。已发现氯米帕明和帕罗西汀有类似致畸作用，妊娠期服用引起胎儿心脏异常，主要是虏间隔和室间隔缺损，发生率约为正常群体的2倍。未发现其他三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂有明显致畸作用。其他新型抗抑郁药因问世较晚，尚有待于积累研究资料。

　　妊娠20周后服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，新生儿出现持续肺动脉高压的风险增加约6倍，其发生率为0.6%——1.2%。妊娠后期服用三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，均可引起新生儿戒断症状。其表现有：震颤，颤抖，肌张力升高，易激惹，过分哭闹，睡眠差，进食差。症状一般在2周内消失。

　　（四）抗精神病药

　　第一代抗精神病药在临床上已使用50余年，尚未发现有明显的致畸作用。常用的氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇潜在的致畸性更是有限。第二代抗精神病药虽研究资料不多，也没有发现明显致畸现象。但妊娠后期服用高技价第一代抗精神病药，婴儿出生后可出现锥体外系反应，肌张力高，不安，哭闹，吸吮吞咽功能差。

　　（五）苯二氯草类抗焦虑药

　　早期研究发现，妊娠期前3个月服用苯二氮卓类抗焦虑药有致畸性，主要是增加唇、腭裂风险。后来的研究又显示，该类药物的致畸作用不明显。妊娠期服用此类药对出生后婴儿的神经行为发育效应，研究结果也不一致，但动物实验表明此类药物可影响学习和记忆功能发育，

　　妊娠后期至出生前持续服用苯二氮卓类药物，新生儿可出现松弛婴儿综合征，主要症状有：镇静，肌张力低，吸吮困难，呼吸暂停，发绀，低体温。也可出现婴儿戒断症状，如肌张力高，反射增强，不安，睡眠障碍，震颤。

　　（六）小结

　　精神药物中，抗精神病药致畸风险最小，抗癫痫药致畸风险较大。常用于治疗双相情感障碍的药物中，丙戊酸钠致畸风险最高，其次是卡马西平，再其次是锂盐，抗精神病药致畸风险最低。常用于治疗抑郁、焦虑的药物中，抗抑郁药总体安全性优于苯二氨革类抗焦虑药，但帕罗西汀和氯米帕明除外。

　　三、一般性建议

　　1．妊娠期精神障碍较轻者，能考虑非药物治疗方式的，在疾病不会加重的前提下，尽量选择非药物性治疗。

　　2．妊娠期精神障碍较重者，对母亲、胎儿、家庭潜在危害较大，若无其他合适的非药物治疗方法，应选择药物治疗。

　　3．对生育期、有怀孕可能的患者，要提前考虑。选择药物时，首先选择对胎儿危害较小的药物。

　　4．在药物治疗过程中未及时考虑，发生服用高致畸风险药物时怀孕，不急于终止妊娠。可减少用药品种，减少给药剂量或调整用药品种，及早做超声检查。根据检查结果确定是否终止妊娠。

　　5．在妊娠期间持续用药者，在临产前期应逐渐减少给药剂量，待产后再逐渐恢复原治疗量。

　　6．哺乳期需继续用药治疗者，鉴于：①现有的精神药物均能分泌到乳汁中，只是在量上有所不同；②精神药物不论量多量少，对婴儿发育均无益处，而不良效应目前均不能排除；③患病及服药治疗，均会影响母亲对胎儿的照护质量；④与妊娠期不同，婴儿期人工喂养可以替代母乳喂养。所以，母乳喂养虽好，但综合比较，服药期间以不用母乳喂养为好。应与患者及家属充分沟通，讲明利弊，由患者及家属最终作出选择。