转：疟原虫治疗癌症靠谱吗

疟疾治疗癌症”的真相，浙大王立铭教授万字长文详解并质疑该研究的严谨性

王立铭  BioWorld  5天前
本文经授权转载自公众号：赛先生

本文作者：王立铭，浙江大学生命科学院教授

全文约1万字，可能是目前网上关于“疟原虫治疗晚期癌症”最严谨、详细、权威的解读。

这几天，有一个来自科学界的新闻刷屏了。中科院广州生物医药与健康研究院的陈小平研究员（下文均称陈小平），在中科院SELF论坛一场公开演讲里介绍了自己的研究工作——利用疟原虫成功治疗晚期癌症患者。

脑洞这么大的研究思路，又是如此重要的临床进展，网友们的评论也是花式赞美和支持。



如果你还没来得及看视频，我先帮助你简单总结一下相关的内容：

1、陈小平在早年学习期间，偶然发现世界范围内疟疾发病率和癌症死亡率的地理分布图，似乎存在负相关的关系，萌生了“疟疾也许能治癌”的初步想法；

2、后来，他们团队在小鼠模型中研究发现，引发疟疾的疟原虫能够显著抑制肿瘤生长，而且还研究了背后的机制，可能是通过激活小鼠的免疫系统机能；

3、过去两年，他们团队在几个医院开始了利用疟原虫治疗晚期癌症的临床试验。在演讲公开的十个病人的数据里，有五个“有效果“，两个“好像已经治好了”，成效可喜。
这么看是不是确实很靠谱？很激动人心？八竿子打不着的疟疾和癌症居然有着隐秘的关系，一位中国科学家借此产生了一个天外飞仙的抗癌思路，还取得了初步成功，这个思路居然还暗合“以毒攻毒”的古老智慧！

请容我说一句，
且慢。

在急忙欢欣鼓舞，甚至急忙前往寻医问药之前，我想，几个非常关键的问题值得先考虑下。我会花点时间，给你慢慢道来。

1理论基础

首先，我们看看陈小平整个研究的理论基础是不是牢靠。

也就是说，疟疾发病率和癌症死亡率，真的存在负相关的关系么？

我看到，陈小平的演讲当中，用了这么一张图，来说明两者的负相关关系。



初看好像合理，左边图里颜色深的部分（也就是疟疾高发地区），往往在右边图里比较浅（癌症死亡率低）——特别看非洲、中东、印度那里，对比非常醒目。

好像确实疟疾发病率高的地方，癌症死亡率低！

但是我可以很有把握的说，陈小平的演讲，用了一张假图。

右边这个图我不知道本来是什么用途，但它偏偏完全不可能是癌症死亡率图。图上的颜色深浅也根本不代表癌症死亡率的高低（其实你放大看看就能看到，它代表的是20个不同的世界区域的划分）

请注意，全世界范围内，美欧澳那几个地方确实是癌症高发的热点区域（这主要是受人均寿命提高的影响，癌症的发病率随年龄增加快速上升）。但是考虑到这些国家医疗水平的因素，癌症死亡率远远不是全球最高的。

作为证据，下图是我找到的2008年全球癌症死亡率（年龄矫正后的数据，来自美国华盛顿大学健康指标与评估研究所IHME）。你自己可以看看和陈小平用的图，区别有多大。



从这个信息出发，我得到的第一个信息是，陈小平研究的最初开端，很可能是一个读图错误，一个历史的误会……

不过，话说回来，演讲用了一个完全错误的图，是不是就一定说明，陈小平所说的疟疾发病率和癌症死亡率的负相关关系，根本就不存在呢？

倒也不能。

严谨起见，我去阅读了陈小平2017年发表的论文（QinLetalInfectAgentCancer2017）。他在演讲中提到过这个研究，认为这项统计学研究证明了两者之间的负相关性。



简单来说，上面这个表格呈现的是五十多个国家当中，疟疾发病率和癌症死亡率随时间变化的趋势，有没有负相关。

通俗来说就是，一个国家如果疟疾发病率持续下降，那癌症死亡率是不是持续上升，或者反过来。

顺便说一句，这个比较方法，其实比陈小平演讲中提到的，比较不同国家之间疟疾发病率/癌症死亡率的办法，要更可靠一些。因为相对来说，这个方法更好的控制了不同国家制度风俗卫生系统等因素的影响。在这里我还要澄清一下很多人的一个误解。陈小平的研究确实使用了年龄矫正过的癌症死亡率数据，已经排除了因为某些国家卫生和经济发展落后、疟疾发病率高、人均寿命低，所以相应的癌症死亡率也低的可能性。

但结论如何呢？

整体而言，两个趋势之间的负相关性是非常微弱的。疟疾发病率变成原来的2倍，癌症发病率只会降低10%左右；疟疾发病率就算是上升10倍（这是一个非常可怕的如果），癌症发病率降低到原来的60%多。两个数值分别取对数之后计算，就得到了上图所示的约-0.2的回归系数（具体计算方法可以查阅论文内容）。

但是请注意，有另外两个重要因素，我们是必须考虑在内的：

1、在疟疾流行的地区，抗疟疾药物，比如奎宁和青蒿素的使用自然也更加广泛。而一直有人猜测这两种药物可能本身就有抗癌效果，也有一些相关的研究（可以参考这个新闻：https://www.fiercebiotech.com/research/new-insight-into-why-malaria-drugs-work-against-some-cancers-could-boost-drug-development）。因此，陈小平观察到的微弱的负相关性，也可能不是疟疾高发、而是抗疟疾药物使用的结果；

2、已经有充分研究证明疟疾可以显著增加某些癌症的发病，特别是Burkitt’sLymphoma（可以参考：MoormannandBaileyCurrOpinVirol2016）。这种淋巴癌的高发地区也确实和疟疾流行地区高度重合。考虑到这个更加确凿的致病风险，疟疾和癌症死亡率即便真的有微弱的负相关关系，利用起来也需要非常审慎才行。
总结上面的讨论，我想可以比较稳妥地推断：

1、陈小平演讲中提到世界各地疟疾发病率和癌症死亡率负相关的时候，使用了有错误的图表；

2、陈小平2017年的统计学论文，并不能很好的支持随着时间变化，疟疾发病率和癌症死亡率变化趋势相反的结论；

3、疟疾发病率和癌症死亡率即便真的存在微弱的负相关关系，也需要进一步考虑疟疾致癌、以及抗疟药治疗癌症的重要干扰因素；
因此，至少陈小平研究的理论基础，本身就是有问题的。

2临床数据

理论基础有问题，是不是后面的整个研究都不值得一驳？

也不是。

必须承认，理论依据有瑕疵，本身并不必然说明研究内容就一定不对。科学史上阴差阳错的发现多的是，甚至极端一点，为了证明一件事展开研究、最后反而把它推翻了的例子也比比皆是（比如著名的迈克尔逊莫雷实验）。

在疟疾抗癌这个案例里，我们还是得针对研究内容本身展开分析才好。

我们继续追问。

在陈小平的临床研究里，疟原虫真的治疗癌症了么？

我的看法是，很可疑。

陈小平在演讲里声称，已经有三十多个病人在接受疟原虫治疗，并且“已经看到效果了”。最强有力的证据是，十个最早的患者当中，五个有效，两个甚至“好像已经治好”了。

是不是真的呢？

陈小平这项临床研究的数据尚未公开发表。不过，陈小平在演讲里公开了一张统计图。



必须说明，这张图不是严肃的临床试验结果分析，缺少很多必要数据。这一点当然可以理解，毕竟陈小平并不是在严肃的学术场合讨论数据、而是在进行公众演讲。

不过既然陈小平主动公开了部分信息，我们自然可以对此展开一些分析。而且你会看到，仅仅根据这点信息，我们也能看出很多东西了。

首先解释一下背景信息：怎么评估一种抗癌药物的有效性？

这个问题当然是非常专业的，一两句话很难概括完整。就简单说一点点吧，抗癌药物最重要的金标准，是看是不是能够有效延长患者的生存期，这就是所谓总生存期的指标（OVERALLSURVIVAL,OS）。大部分癌症药物最终获得上市批准，需要提供OS的信息。不过在很多临床试验里，OS难以快速衡量（毕竟很多患者会活好几年几十年，而临床试验一般也就几个月到几年）。所以在临床试验、特别是早期临床试验当中，研究人员会用一系列替代性的指标作为分析依据。

这其中可能最重要的一种叫做客观缓解率（OBJECTIVERESPONSERATE,ORR）。在较短的期限内衡量癌症药物的疗效，ORR是最常用的指标之一。

所谓ORR，衡量的是在临床试验过程中，有多少患者的肿瘤，在接受治疗后出现了完全的（完全缓解，COMPLETERESPONSE,CR，一般标准是每个病灶都要缩小到1厘米直径下）或者是部分的缩小（部分缓解，PR，PARTIALRESPONSE，一般标准是肿瘤直径缩小30%以上）。

与之相对应的，如果患者的肿瘤持续增大，超过20%，被认为是疾病进展（PD），也就是说治疗无效。如果患者的肿瘤变化的情况，在进展和缓解之间，叫做疾病稳定（SD）。

当然必须说明，这仅仅是最肤浅的一点背景信息。临床数据分析是个特别复杂的工程，什么时候测量肿瘤的尺寸，怎么测，测几次，用哪一次的数据，都是需要事先制定方案严格执行的。这样一刀切的操作当然会带来一些不可避免的误判。但真实世界里，每个病人的情况千变万化，必须有一个一碗水端平的客观评估标准，才能保证临床研究的有效性。

根据这些信息，我们再回头看看陈小平提供的表格。

十个患者，五个注明了PD（疾病进展），三个SD（疾病稳定）。还有两个标绿的患者，没有说明CR/PR/SD/PD的情况，是单独用文字解释的，就是陈小平演讲当中提到的“可能已经治好”的病人。

我们首先就来看这两个最鼓舞人心的案例。

我接下来会说明，这两个患者，根本不能被当做疟原虫治疗有效的案例看待，更不要说当作“可能治好”的案例来大肆宣传了。

先看左边那个标绿的患者。

陈小平演讲中解释，这个患者用疟原虫治疗之后，肿瘤形状变化，因此用手术切除，无病生存至今。



这当然是好消息！

但是这个案例的治疗，能归功于疟原虫疗法么？

不可以！

在正规的临床试验分析当中，这个患者在停止疟原虫治疗、接受肿瘤切除手术的时候，就已经不能看作是疟原虫临床试验的成员了（术语所谓的出组）。对他的疗效评估，正确的做法是在这之前就检查肿瘤尺寸，并且按照CR/PR/SD/PD的类别归类进行数据分析。（从上图非常有限的信息看，这位患者归类更大的可能性是SD）。

这是为什么呢？

道理其实不难理解。在真实世界里，癌症病人往往面临多种治疗方案的选择，而且往往需要多种方案组合治疗。这个当然无可厚非。但是这种操作给客观评估一种新疗法的作用增加了困难（很简单，功劳到底算哪一种方法的？）。

因此在早期临床试验中，一般会要求患者只接受一种治疗方案。陈小平他们的临床试验也有同样的要求，入组患者不能同时接受别的治疗。这一点在中国临床试验注册中心的数据库里也有体现。



所以当一个患者决定脱离这种待评估的治疗方法（疟原虫治疗），转而使用另一种疗法（微创手术）之后，就不能再作为一个有效的数据点了。否则以此类推，如果接受疟原虫治疗的患者，同时偷偷吃了别的化疗药、打了CAR-T、甚至是请了气功大师给自己发功，还真的看到肿瘤缩小了。。。

效果算谁的？

这个道理不难理解吧？

我们再说右边那位标绿的患者。

陈小平在演讲中也提到了，这位患者疟原虫治疗结束几个月后发现，虽然肿瘤大小没变，但是PET-CT结果提示肿瘤代谢活性消失。肿瘤代谢活性消失，提示癌细胞可能正在缓慢死亡，这当然也是非常大的好消息。



但是这个患者能算被疟原虫疗法“好像治好”了么？

对不起，这个例子也很成问题。

第一个问题是和上面一样的：这位患者在结束疟原虫治疗几个月之后看到的结果，你怎么就那么肯定是疟原虫导致的？这个患者在此期间接受别的治疗了么？根据演讲内容，这位患者之后回了老家生活，那疟原虫临床研究团队能对这位患者的用药情况精确追踪么？这些信息陈小平并没有提供，只能存疑。

第二个问题是，所谓“肿瘤代谢活性消失”，当然是一件好事，也是临床研究中应该追踪和分析的有效数据。但是请注意，在这10位患者的数据当中，其他八位患者是用SD/PD——也就是简单的肿瘤大小指标——进行衡量的。而如果套用同样的标准分析这位患者的PET-CT图，他大概率是属于SD类别。那问题就来了，为什么不同的患者没有使用同样的分析标准呢？

说到这里我们就可以小结一下了，至少