静脉血栓栓塞治疗

刚一诊断静脉血栓栓塞时，专家组推荐根据体重立即开始静脉注射普通肝素、低分子肝素治疗，有时候，在无抗凝禁忌症的癌症患者中可使用磺达肝素。治疗应该至少持续5-7天。因为在有静脉血栓栓塞的癌症患者中用低分子肝素长期治疗具有优越的结果，其用于急性期治疗可能更好除非存在禁忌症。假如将用华法林长期治疗，在强烈的肠道外抗凝(普通肝素、低分子肝素或磺达肝素)期间应该有与华法林叠加至少5天的短期过渡阶段直至国际标准化比值≥2。具有深静脉血栓或肺栓塞的肿瘤患者用一种低分子肝素或华法林治疗持续时间最短应该3个月。推荐没有华法林的低分子肝素单药治疗用于近端深静脉血栓或肺栓塞长期治疗的最初6个月以及没有抗凝禁忌症的晚期或转移性癌症患者复发性静脉血栓栓塞的预防(1级)。然而，也应考虑一些争论如病人偏好和费用。在持续存在危险因素或癌症活跃的患者中应该考虑无限期抗凝。因为持续时间长于6个月长期使用低分子量肝素治疗静脉血栓栓塞性疾病尚未在癌症患者的临床试验中评估，因此，对于需要抗凝治疗持续更长时间的患者在这段时间外决定继续低分子肝素或转换至华法林治疗应该根据临床判断。山东省肿瘤医院呼吸肿瘤内科张品良

对于急性下肢近端深静脉血栓或肺栓塞具有抗凝绝对禁忌症的患者应该认真考虑放置下腔静脉滤器。然而，在没有下肢、下腔静脉或盆腔深静脉血栓的情况下放置下腔静脉滤器的收益尚不清楚。在抗凝无效的肺栓塞患者(2B级)、不遵医嘱规范抗凝的患者(2B级)、基线心或肺功能障碍严重到任何新的或复发性肺栓塞足以致命者(2B级)以及那些具有多发肺栓塞证据和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者(2B级)中也应考虑下腔静脉滤器。

一般而言，在多数临床情况中可回收下腔静脉滤器是首选的；永久性滤器只应当在患者具有持久的抗凝禁忌症或慢性并存疾病阻碍抗凝剂使用的罕见情况下考虑。当放置了可回收滤器时，至关重要的是由其医师密切随访患者以便该装置在不再需要放置后可及时移除。技术工艺的进步与可用的血栓溶解剂数量的增加增进了深静脉血栓溶栓治疗的应用。抗凝防止凝块扩散和复发，但是不能有效溶解凝块。相反，血栓溶解剂促进血块溶解，可能有助于减少远期并发症如血栓后综合征(PTS)。血栓后综合征是一种在血栓事件后数月到数年发展的深静脉血栓慢性并发症。血栓后综合征是由于血管阻塞与静脉瓣功能障碍影响的肢体静脉回流损害导致的长期静脉高压引起的。血栓溶解剂理论上可通过促进凝块迅速溶解、减轻静脉回流障碍以及预防静脉瓣损伤降低血栓后综合征的发生率。血栓后综合征典型的症状与体征包括腿痛、不灵活或腿部肿胀。已报道大约30%-50%有症状的深静脉血栓的患者在5-8年内发生该综合征，并且可消极影响患者的生活质量。高达10%的患者可出现严重的血栓后综合征，并且可牵扯皮肤与皮下组织改变，如皮肤溃疡、色素沉着过度、静脉曲张性湿疹以及皮下萎缩。

已用于治疗深静脉血栓的溶栓剂包括尿激酶、链激酶以及最近静脉注射用药的重组纤溶酶原激活剂阿特普酶、瑞替普酶和替奈替普酶。在过去，血栓溶解剂经静脉导管全身性给药，其可能降低治疗效果并增加出血并发症的可能性。虽然如此，与单独抗凝相比，溶栓增加凝块大部分或完全溶解率且血栓后并发症较少。近年来，经导管给予血栓溶解剂直接进入到凝块实质内能够使血栓溶解剂靶向更准确并使用导管血栓摘除术装置以促进凝块清除。经导管溶栓(CDT)±机械血栓摘除术与比传统抗凝具有显著更高的凝块完全溶解率。已报道在深静脉血栓患者中使用尿激酶、阿特普酶、瑞替普酶和替奈普酶经导管溶栓有效溶解凝块，一项回顾性分析提示与尿激酶相比纤溶酶原激活剂(阿特普酶和瑞替普酶)治疗费可能较低。

一项经导管阿特普酶溶栓加抗凝与单独抗凝治疗急性髂股深静脉血栓患者(n=103)的标签开放、随机对照试验初步结果显示加经导管溶栓者在6个月时髂股开放率更高(64%对36%)。该研究更多患者(n=209)的长期随访证实外加经导管溶栓在6个月时髂股开放率更高(66%对47%)。在完成24个月的随访后，经导管溶栓组的患者血栓后综合征显著较少(41%对56%；P=.047)。相反，在一项首次出现近端深静脉血栓患者的随机试验(SOX试验)中与安慰剂相比弹力袜不能预防血栓后综合征。因此，不应指定分级加压弹力袜用于预防血栓后综合征。

回顾性病例系列研究已经证明癌症患者可受益于经导管药物-机械溶栓。2012美国胸内科医师学会指南不推荐在单独抗凝的基础上常规使用经导管溶栓，但是建议具有下列因素的患者最可能受益于经导管溶栓：髂股深静脉血栓；症状持续时间小于14天；功能状态良好；预期寿命至少1年以及低危出血。NCCN小组相信对于选择性的巨大有症状的四肢深静脉血栓患者可考虑经导管溶栓和血栓摘除术作为一个治疗选择，尤其是当其对传统抗凝无应答时。溶栓绝对禁忌症(局部或全身性给药)包括出血性卒中史(或不明原因卒中)、颅内肿瘤、缺血性卒中(既往3个月内)、严重外伤史、在既往3周内手术或颅脑损伤、血小板计数低(＜100×10^9/L)、活动性出血以及出血素质。溶栓相对禁忌症包括年龄大于75岁、妊娠或产后第一周、刺穿部位不可压缩、创伤性复苏术、顽固性高血压、晚期肝脏疾病、感染性心内膜炎、最近3个月内胃肠道出血以及预期寿命≤1年。血栓溶解剂和血栓摘除术装置的选择应该根据本地医生的专业技巧与经验。

广泛应用经导管溶栓尚需等待目前有效的临床试验结果。

放射影像检查偶然发现的静脉血栓栓塞患者的治疗应该与有症状的静脉血栓栓塞患者相同。

即刻静脉血栓栓塞治疗

在最近一项试验荟萃分析中比较用抗凝剂(普通肝素、低分子肝素和磺达肝素)作为静脉血栓栓塞癌症患者初始治疗的结果，与普通肝素相比低分子肝素明显降低随访3个月时的死亡率(相对风险，0.71；95% CI，0.52-0.98)。然而，在低分子肝素与普通肝素之间没有发现静脉血栓栓塞复发方面的显著差异。就死亡率、静脉血栓栓塞复发或出血事件发生率而言在肝素与磺达肝素之间没有发现显著的统计学差异。在没有使用禁忌症的情况下，对于癌症患者静脉血栓栓塞的紧急处理低分子量肝素是首选的因为其不需要住院或监测并且是长期治疗的首选方案。

慢性静脉血栓栓塞治疗

已经完成了一些比较低分子肝素与口服华法林用于癌症患者静脉血栓栓塞性疾病长期治疗的疗效和安全性研究。在一项随机、标签开放试验(CANTHANOX试验)中，评估了146例癌症静脉血栓栓塞患者在低分子肝素或普通肝素即时治疗后长期使用(3个月)依诺肝素(1.5mg/kg/24小时)与长期使用华法林(INR2-3)相比较。本研究的主要终点是一个复合结果事件包括3个月内严重的出血与复发性静脉血栓栓塞。在长期接受依诺肝素和华法林组中，分别10.5%和21.1%的患者经历严重的出血或复发性静脉血栓栓塞(P =.09)；致命性出血分别发生于0%和8%的患者(P =.03)。在另一项研究(ONCENOX试验)中，癌症活跃和急性静脉血栓栓塞的患者被随机分配至接受6个月的依诺肝素(1.5mg/kg或1mg/kg每24小时)或立即依诺肝素治疗继之以华法林完成6个月的治疗，在出血或复发性静脉血栓栓塞方面没有观察到显著差异。

CLOT试验比较了癌症患者(多数有转移性疾病)在诊断急性近端深静脉血栓和/或肺栓塞后立即达肝素(200u/kg/d×5-7天)然后用一种口服的香豆素衍生物长期(6个月)治疗对比达肝素长期治疗(200u/kg/d×1个月然后150u/kg×2-6个月)的疗效和安全性。卡普兰-迈耶估计显示与口服抗凝剂相比用达肝素显著降低6个月研究期间静脉血栓栓塞复发的风险(风险比，0.48；P= .002)。本研究显示在接受达肝素或口服抗凝剂的癌症患者中6个月时静脉血栓栓塞的复发概率分别是9%和17%。在出血率方面这两组没有见到显著差异。该研究结果支持在确诊为急性静脉血栓栓塞的转移性疾病患者中使用低分子量肝素作为长期抗凝治疗。

CLOT研究的一些局限性包括无膝以下或导管相关的血栓形成患者；研究持续时间只有6个月，只对复发性深静脉血栓的发生观察到显著的疗效差异(而非肺栓塞，尽管本研究设计不是为了评价静脉血栓栓塞类型结局方面的差异)；并且不确定这些结果是否可类推到除达肝素以外的低分子量肝素。Cochrane综述所有这些研究抗凝用于癌症患者静脉血栓栓塞性疾病的长期治疗的合并结果，发现与口服的维生素K拮抗剂相比低分子肝素的使用在出血、血小板减少症或生存结果方面没有显著差异。然而，接受低分子肝素的患者静脉血栓栓塞的发生率显著更低(风险比，0.47；95% CI，0.32-0.71)。在最近一项急性肺栓塞±深静脉血栓患者(n=4832)的标签开放、随机、Ⅲ期试验中，口服Xa因子抑制剂利伐沙班(最初3周15mg bid，然后20mg qd)用于初始与长期治疗(3、6或12个月)可与低分子肝素和维生素K拮抗剂标准治疗(依诺肝素1mg/kg bid至少5天和维生素K拮抗剂调整至INR 2.0-3.0)相媲美。本研究设计为非劣效性试验。主要疗效终点是有症状的复发性静脉血栓栓塞，定义为包括致命或非致命性肺栓塞或深静脉血栓的复合终点。主要安全性终点是临床相关的出血。根据主要终点复发性静脉血栓栓塞，发现利伐沙班不次于标准治疗(2.1%对1.8%；风险比，1.12；95% CI，0.75-1.68)。在利伐沙班与标准治疗之间临床相关的出血事件发生率没有显著差异(10.3%对11.4%；风险比，0.90；95% CI，0.76-1.07)。然而，利伐沙班显著降低严重出血的发生率(1.1%对2.2%；风险比，0.49；995% CI，0.31-0.79；P =.003)。此随机化研究提示用固定剂量的利伐沙班初始与长期治疗肺栓塞不次于标准的抗凝治疗。应该注意在该研究中癌症活跃患者不到研究患者的5%。

阿哌沙班是另一个已经同样被评估用于静脉血栓栓塞患者长期抗凝治疗的口服Ⅹa因子抑制剂。在最近一项双盲、随机、Ⅲ期试验中，抗凝已经结束6-12个月的静脉血栓栓塞患者(n=2486)，阿哌沙班(剂量为2.5mg或5mg bid)长期治疗与安慰剂12个月类似。主要结果估量是一个复合终点包括有症状的复发性静脉血栓栓塞(致命或非致命性肺栓塞或深静脉血栓)与任何原因的死亡。在12个月的治疗期间，2.5mg阿哌沙班组患者3.8%、5mg阿哌沙班组4.2%发生了主要终点而安慰剂组为11.6%(两者比较都是P＜.001)。有症状的复发性静脉血栓栓塞发生率以及因静脉血栓栓塞而死亡也显著降低，阿哌沙班2.5mg(1.7%)或阿哌沙班5mg(1.7%)而安慰剂(8.8%；两者比较都是P＜.001)。严重的出血发生率2.5mg阿哌沙班组是0.2%、5mg阿哌沙班组是0.1%，而安慰剂组是0.5%。本研究显示阿哌沙班长期抗凝降低了复发性静脉血栓栓塞风险没有增加严重的出血风险。然而，应该注意，在本研究时癌症活跃的患者不到2%。因此，阿哌沙班用于癌症患者静脉血栓栓塞的紧急治疗并延伸到长期治疗还有待于在将来的前瞻性试验中进一步研究。

已报道对于癌症患者亚组与其它静脉血栓栓塞疗法或安慰剂相比长期接受低分子肝素治疗提高了生存率。例如，在FAMOUS研究中，尽管在没有静脉血栓栓塞接受达肝素或安慰剂的晚期癌症患者组中没有见到生存差异，但是来自对预后更好的患者(疾病更惰性与随机化之后生存超过17个月)的亚组分析结果提示，与接受安慰剂的患者相比，接受达肝素的患者2年和3年生存率更高。一项来自CLOT研究患者的析因分析也显示接受长期达肝素或口服香豆素衍生物的转移性疾病患者组间1年生存率没有见到差异，而当与接受一种口服的维生素K拮抗剂的没有转移性病灶的患者相比时，在接受达肝素的相同亚群患者亚组中1年生存率更高。其它随机研究的结果同样提供了在接受低分子量肝素的癌症患者中中位无进展生存和/或总生存改善的证据。另外，Cochrane的一项评估抗凝剂的抗肿瘤性能的综述发现肝素似乎改善局限期癌症患者的生存，为确定最有效的方案和最可能应答的癌症患者群的进一步研究已获批准。在推荐其用作抗肿瘤药之前需要完成低分子量肝素假定的抗瘤效应的其他评估。

【NCCN VTE 2015V1 综述部分P72】