研究人员找到了预防动脉阻塞的新策略

研究人员找到了预防动脉阻塞的新策略

Ana Maria Cuervo 博士，发育和分子生物学及医学教授，罗伯特和Renée贝尔弗神经退行性疾病研究主席，爱因斯坦老化研究所联合主任。

加快一个随着年龄增长而减慢的过程可以防止动脉粥样硬化，这是心脏病发作和中风的主要原因。在今天在线发表在《米国国家科学院院刊》 ( PNAS ) 上的研究结果中，由医学博士 Ana Maria Cuervo 领导的阿尔伯特爱因斯坦医学院的科学家成功地减少了可导致小鼠动脉狭窄的斑块，否则会发展导致病变。研究人员通过增强分子伴侣介导的自噬 (CMA) 来做到这一点，CMA 是 Cuervo 博士在 1993 年发现并于 2000 年命名的一种细胞管理过程。

CMA 通过选择性降解细胞中含有的许多蛋白质来保持细胞正常功能。在 CMA 中，专门的“伴侣”蛋白与细胞质中的蛋白质结合，并引导它们进入充满酶的细胞结构，即溶酶体，被消化和回收。Cuervo 博士已经破译了许多参与 CMA 的分子，并表明 CMA 通过其关键蛋白的及时降解，调节了包括葡萄糖和脂质代谢、昼夜节律和 DNA 修复在内的许多细胞内过程。她还发现，被破坏的 CMA 会使受损的蛋白质累积到有毒的水平，从而导致衰老——当毒性积聚发生在神经细胞中时——导致神经退行性疾病，包括帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病。

Cuervo 博士的成就于 2019 年获得认可，当时她被选为米国国家科学院 (NAS) 院士。1996年，NAS 开始邀请新当选的成员向 PNAS 提交一篇特别的就职文章，强调成员的科学贡献。由于 COVID-19 大流行相关的延迟，今天关于 CMA 对动脉粥样硬化的保护作用的论文是 Cuervo 博士在 PNAS 发表的第一篇论文，并增加了她关于 CMA 重要性的工作。

心血管疾病 (CVD) 是世界上主要的死亡原因，其中超过 80% 的 CVD 死亡是由心脏病发作和中风引起的。而心血管疾病通常与动脉粥样硬化有关：动脉壁内斑块 (一种由脂肪、胆固醇、钙和其他物质组成的粘性物质) 的积聚。积聚的斑块会使动脉硬化和变窄，从而阻止它们将含氧血液输送到心肌 (导致心脏病发作) 、大脑 (中风) 和身体的其他部位。

为了研究CMA在动脉粥样硬化中的作用，Cuervo 博士和她的同事给小鼠喂食高脂肪的西方饮食 12 周，从而促进了小鼠的动脉粥样硬化，并监测 CMA 在动物主动脉斑块中的活性。CMA 活性最初随着饮食刺激而增加；然而，12周后，斑块形成明显，但在巨噬细胞和动脉平滑肌细胞这两种细胞中几乎检测不到 CMA 活性，这两种细胞在动脉粥样硬化中功能失常，导致动脉斑块形成。

uervo 博士指出：CMA 似乎在保护巨噬细胞和平滑肌细胞方面非常重要——尽管有促动脉粥样硬化的饮食，但至少在一段时间内帮助它们正常运作，直到它们的 CMA 活性基本停止。她还指出：给完全缺乏 CMA 活性的小鼠喂食高脂肪食物，为 CMA 的重要性提供了更有力的证据：斑块比同样食用高脂肪食物的对照组大近40%。

研究人员发现，CMA 活性较弱也与人的动脉粥样硬化有关。一些中风患者会接受外科手术，即颈动脉内膜切除术，切除颈动脉中的斑块，以降低第二次中风的风险。Cuervo 博士和她的同事分析了 62 名首次中风患者颈动脉段的CMA 活性，这些患者在术后随访了3年。

Cuervo 博士指出：那些在第一次中风后 CMA 水平较高的患者从未发生过第二次中风，而几乎所有 CMA 活性低的患者都发生了第二次中风。这表明，动脉内膜切除术后的 CMA 活性水平可以帮助预测第二次中风的风险，并指导治疗，特别是对于 CMA 较低的患者。

该研究首次表明，增加 CMA 可能是防止动脉粥样硬化变得严重或进展的有效方法。研究人员对喂食促动脉粥样硬化、高脂肪西方饮食的小鼠进行基因“上调”CMA，然后将它们与喂食相同饮食 12 周的对照小鼠进行比较。与对照小鼠相比，经 CMA 增强的小鼠的血脂谱显著改善，胆固醇水平显着降低。与对照小鼠中的斑块相比，在转基因小鼠中形成的斑块病变明显更小且严重程度更轻。幸运的是，人们不需要基因改变就能从这一发现中获益。

Cuervo 博士介绍：我和我的同事已经开发出药物化合物，这些化合物已显示出在大多数小鼠组织和人源细胞中安全有效地增加 CMA 活性的前景。阿尔伯特爱因斯坦医学院已经为这项基础技术申请了知识产权。