应关注干燥综合症并发淋巴系统恶性肿瘤

      干燥综合症为一种全身性自身免疫性疾病，早在1888年Hadden描述了1例同时有唾液和泪液缺乏的患者，1892年Mikulicz报告1例双侧腮腺、颌下腺、泪腺肿大患者，在腮腺的活检组织中显示有大量的淋巴细胞浸润，称为 Mikulicz综合征，1925年Gougerot描述3例因唾液萎缩而引起的干燥征患者，到1939年瑞典医师Sjogren描写了19例干燥性角结膜患者，都有口干燥征，其中13例有慢性关节炎，由此提出了至今为人信服的观点：即本病是一个系统性疾病，因此称本病为Sjogren’s综合征，1953年Morgan和Caseleman 得出Mikulicz和干燥综合症属同一种病，1965年Bloch等通过对62例患者的分析，首先提出了原发性干燥综合征这一疾病的概念，对其临床、病理作较全面的概述，尤其提出了它与淋巴瘤有一定的关系。北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

    约70%干燥综合症患者除口干燥征和干燥性角膜炎外，尚可出现一般性症状，如乏力、体重下降、肌肉关节疼痛，低热及口腔溃疡，甚至外阴溃疡等。虽90%的患者有乏力感，但为此影响工作和日常生活者少，因此，这些早期症状常被忽视。

    干燥综合症的实验室异常主要表现是高球蛋白血症和多种自身抗体，这反映了B淋巴细胞功能的高度亢进和T淋巴细胞抑制功能的低下，95%的患者γ-球蛋白都有不同程度升高。除个别有一过性高值的尖峰外，大部分呈多克隆状，免疫球蛋白IgG、IgA和 IgM都可增高，其中以IgG增高多见，特别值得提出的是，高球蛋白血症常先于本病几年或十几年，由此引起血沉明显增快，常可高达100mm/hr以上，还有白-球蛋白倒置等实验室异常，常使患者到处求医而诊断不明或误诊为其他疾病，常易误诊的疾病有慢性肝炎、桥本甲状腺炎、结核病、骨髓瘤、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等。但干燥综合症的高球蛋白血症较系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等其他结缔组织病更为突出。由于B细胞的多克隆增殖，可产生多种自身抗体，包括非器官性和器官性抗体，原发型干燥综合症患者抗 SSA抗体阳性率约占82%，抗SSB抗体阳性率约为52.4%，后者特异性较高，类风湿因子在约半数原发性干燥综合症患者的血清中呈阳性反应，有时滴度可以很高，干燥综合症患者血清中还可出现ANA 和抗RNP抗体等。

    干燥综合症患者血清中可能出现的其他自身抗体有抗心磷脂抗体（25%），抗线粒体抗体（20%），低滴度的抗DNA抗体（10%）和抗RNP抗体等。器官抗体包括抗腮腺管抗体，抗甲状腺抗体，抗胃体细胞抗体等。大约80%的干燥综合症有循环免疫复合物，它们是由于大量自身抗体和抗原结合形成并因网状内皮系统清除功能障碍所致，如有血清冷球蛋白的出现往往提示有腺体外损害。但如果只重视血清学的异常改变，而忽略临床表现，往往会造成误诊。因此，对于多种血清学异常的患者，尤其是中、老年女性患者，如果有口臭，严重的龋齿，腮腺和颌下腺反复肿大，持续口、眼干燥，应及时行有关检查，以尽早明确诊断。

    干燥综合症突出的病理特征是由于B细胞高度活化，以致淋巴细胞浸润和淋巴细胞增生，1963年Bunin 和Talal在追查58例干燥综合症患者8年后，发现其中3例出现了恶性淋巴瘤，1例巨球蛋白血症，提出了干燥综合症患者淋巴瘤的发生率44倍于相匹配的对照人群的假说，希腊也报道了132例干燥综合症中有8例在4～10年后出现淋巴瘤的报道，所以干燥综合症被视为自身免疫性和肿瘤共同基础的范例。

    淋巴增生可分为几个阶段：第一阶段，淋巴细胞主要局限于外分泌腺体，故只构成口、眼等干燥症，此谓自身免疫性外分泌病；第二阶段是淋巴浸润出现有腺体外的脏器，有人称此为假性淋巴瘤，假性淋巴瘤是指淋巴增生，如肿瘤样扩散，从病理形态学上看，其介于淋巴组织的良性反应性增生和恶性淋巴瘤之间的状态，假性淋巴瘤可累及皮肤、眼眶、乳腺、肺和胃等器官，也可原发于腹膜后，肺部的假性淋巴瘤常无明显的呼吸道症状，胸部X线片示两肺弥慢性粗糙的大小不等的结节，肺泡浸润，最后可融合成大片，似大叶性肺炎，其中可有多发性小透亮区，假性淋巴瘤预后好，可存活多年。第三阶段淋巴细胞出现恶性病变，而成为恶性淋巴瘤，这种淋巴瘤往往是一种高度分化不良的B细胞增生，以往错误地称这种肿瘤为网状细胞肉瘤或组织细胞淋巴瘤，另一种是高度的多型性，往往合并有巨球蛋白血症。

    我们发现，有7例干燥综合症合并异常淋巴结病变，其中1例经多次淋巴结活检证实为淋巴结反应性增生，1例肺部假性淋巴瘤，临床特点如上所述，1例血管细胞淋巴结病，还有4例恶性淋巴瘤，出现淋巴瘤的患者大多数有腺体外病变，文献报道，凡有腮腺肿大者恶变发生率高。

    干燥综合症的淋巴结病变常可由良性增生转变为恶性肿瘤，临床医师应密切观察这一过程，以便及时诊断，临床上如出现下列表现，应警惕淋巴瘤的可能：（1）已排除感染的反复不规则发热；（2）进行性体重下降；（3）淋巴结、腮腺或脾脏进行性肿大；（4）免疫球蛋白持续下降或升高后急剧下降或由多克隆升高转为单克隆升高；（5）出现巨球蛋白血症；（6）尿中出现本周蛋白。一般认为，干燥综合症并发的非何杰金淋巴瘤以B淋巴细胞性的为多。

    干燥综合症为一种预后良好的疾病，如无明显脏器受累或并发恶性淋巴病变，可以补充、替代治疗，如予以人工泪液点眼，必嗽平具有粘液溶解作用，可用来减轻口、眼干燥，磷酸氯喹也常作为免疫抑制剂用于干燥综合症的治疗。关于干燥综合症淋巴组织增生的治疗，应按其表现类型不同而异。淋巴瘤，血管免疫性细胞淋巴结病和巨球蛋白血症患者应予皮质激素和细胞毒药物治疗。