膀胱小细胞癌——罕见却致命的亚型：仁济泌尿的研究进展

膀胱小细胞癌归于膀胱神经内分泌癌这一大类，其在膀胱癌的发病率中不足1%，而在膀胱神经内分泌癌中，小细胞癌是最主要的类型。与膀胱尿路上皮癌患者类似，膀胱小细胞癌的患者也常以无痛性肉眼血尿就诊，部分患者具有尿频尿急等尿路刺激症状。由于疾病进展十分迅速，有超过60%的患者在就诊时已经出现了局部或远处转移，与尿路上皮癌的淋巴转移途径不同，膀胱神经内分泌癌以血行转移为主，常见的转移器官包括肺、肝、骨及脑。

近年来膀胱小细胞癌发病率逐年提升，这与各级医院对病理组织进行免疫组织化学染色诊断密不可分。对于膀胱小细胞癌而言，除了在常规HE染色中呈现燕麦细胞弥漫性片状排列外，在免疫组化染色中可见SYP、CGA、CD56等神经内分泌标志物表达阳性。

虽然小细胞癌被单独列为一种疾病，但仁济泌尿2018年通过对本中心既往12例膀胱小细胞癌的全基因组测序结果表明，膀胱神经内分泌样本的突变图谱以C>T颠换为主，这与尿路上皮癌突变图谱相似（下图右上）。与此同时，我们检测到的高频突变基因如TP53、RB1、PIK3CA、ERCC2、ARID1A和EP300等，也为尿路上皮癌肿瘤高频驱动基因（下图左）。此外，对于肿瘤突变特征的分析结果中也观察到APOBEC胞苷脱氨酶相关突变特征以及Aristolochic acids暴露相关的突变特征，而这在尿路上皮癌中更为常见（下图右下）。另有一些研究报道，膀胱小细胞癌中观察到与尿路上皮癌相似的TERT启动子区域突变。这些都意味着膀胱神经内分泌癌可能更多的是通过尿路上皮癌转变而来。

膀胱小细胞癌的预后不佳，出现远处转移的患者中位生存期仅为6-9个月，局限性病灶的患者中位生存期也仅为30-34个月。因此如何治疗膀胱小细胞癌是目前学界研究的热点。目前认为T1期及以上的膀胱神经内分泌癌必须进行全膀胱根治性切除术。而美国MD Anderson癌症中心在2013年对膀胱小细胞癌患者的回顾分析结果表明，基于顺铂联合依托泊苷（EP方案）的新辅助化疗对比单纯全膀胱切除手术能显著提升术后病理完全缓解率（58%），同时显著延长患者的长期生存（下图左），在2016年美国NCCN指南将新辅助EP方案化疗联合膀胱根治性切除术作为膀胱神经内分泌癌的标准治疗模式（下图右）。

在仁济泌尿，我们自2017年也开始逐步对膀胱小细胞癌患者进行新辅助化疗，但仍有部分患者对治疗不敏感导致疾病出现进展。近年来以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗改变了癌症总体的治疗，在小细胞肺癌中，EP方案联合PD-1已经成为了广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案。通过对本中心43例患者进行免疫组化、转录组测序及单细胞转录组测序分析发现，膀胱神经内分泌癌免疫分型主要为免疫排斥型（41.2%）肿瘤，且免疫荒漠型占比26.5%，整体表现为免疫冷肿瘤（下图左、中）。而对化疗前后的肿瘤组织进行免疫组化染色发现，化疗后肿瘤区域免疫细胞浸润明显增加，这也为化疗与免疫联合治疗奠定了理论基础（下图右）。

随后我们开始在国际上率先尝试对局限性的膀胱小细胞癌患者进行新辅助化疗联合免疫治疗的尝试，在多学科诊疗团队（MDT）的共同努力下，共有13例患者进行了EP方案化疗联合PD-1免疫治疗，取得了77%的病理完全缓解率，并且患者总生存期对比单纯EP方案化疗的患者进一步得到了延长，相关的研究在今年的欧洲泌尿外科年会上进行了汇报。

这也给我们开展进一步深入研究奠定了信心，我们联合了江苏省人民医院、西安交通大学第一附属医院、四川大学华西医院、天津医科大学第二医院、河南省肿瘤医院等国内多家泌尿外科顶尖团队医院，开展了一项考察新辅助阿德贝利单抗（PD-L1）单抗联合依托泊苷与顺铂在膀胱神经内分泌癌中的有效性及安全性的临床研究（注册号：NCT06091124）。相信这项研究的结果可以给国内膀胱小细胞癌患者带来希望。

参考文献：

1.     Shen P, Jing Y, Zhang R, et al. Comprehensive genomic profiling of neuroendocrine bladder cancer pinpoints molecular origin and potential therapeutics. Oncogene. 2018;37(22):3039-3044.

2.     Kouba EJ, Cheng L. Understanding the Genetic Landscape of Small Cell Carcinoma of the Urinary Bladder and Implications for Diagnosis, Prognosis, and Treatment: A Review. JAMA Oncol. 2017;3(11):1570-1578.

3.     Lynch SP, Shen Y, Kamat A, et al. Neoadjuvant chemotherapy in small cell urothelial cancer improves pathologic downstaging and long-term outcomes: results from a retrospective study at the MD Anderson Cancer Center. Eur Urol. 2013;64(2):307-313.

4.     Chen H, Qian L, Zhang T, et al. Neoadjuvant PD-1 inhibitor plus etoposide and cisplatin in neuroendocrine bladder carcinoma: a single-center, real-world study. EAU 2024 Congress. Abstract A0507

5.     National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines for Bladder Cancer. Version 4.2024