湿疹样癌（EMPD）的治疗方法选择

一、概述

湿疹样癌常见的是乳房外湿疹样癌，它的英文简称叫EMPD(extramammary Paget’s disease)，又称为佩吉特病，乳腺外佩吉特病等，是一种比较少见的疾病。首先，它多发生在70岁到79岁这部分人群。在我接诊的患者中，最年轻的仅有50多岁的。我们中国人群跟欧洲的白种人发病有一些区别，如我们国家男性比较多见，而白种人则女性比较多见。像我们在临床上看到的，男女比例可能会达到8～9:1，也就是说10个人里面可能有八九个人都是男性，女性比较少。其次，EMPD的特点就是表现多样化，比如说严重的可以长到像拳头大小结节，有红斑、斑块等；而早期或轻微的就表现为红斑、甚至白斑，不高起皮肤表面。当然从轻微到严重可能要10年，甚至十几年时间，这个病发展比较慢，病程一般比较长。它的这种多样性表现也使它容易被误诊。由于它的多数表现与湿疹比较像，所以称为湿疹样癌，也是最常被误诊为湿疹。第三，EMPD患者伴发内脏肿瘤的发生率比较高。有临床研究表明约11～26%左右的EMPD患者伴发有内脏的肿瘤，主要是胃肠道的肿瘤、呼吸道肿瘤、泌尿生殖道肿瘤等。甚至有一些患者是在发现EMPD5年之后，内脏肿瘤才被检查出来的。所以得了EMPD的患者，要注意全身性的体检，每年的常规体检也比较重要的。

二、EMPD的种类

简单讲一下分类，有助于对手术选择的理解。根据肿瘤起源部位可以分为：1）原发性EMPD：起源于表皮或顶泌汗腺；2）继发性EMPD：来源于消化道、泌尿生殖道肿瘤的皮肤转移。根据浸润深度可以分为：1）非侵袭性（原位）EMPD：肿瘤局限于表皮；2）微侵袭性EMPD：肿瘤侵犯乳头状真皮（真皮浅层）；3）深部侵袭EMPD：肿瘤侵犯网状真皮（真皮深层）。我们主要看这个浸润深度的分类，它提示最深的侵袭性就是侵犯到真皮层，真皮是皮肤的一部分，在皮下脂肪层上方。而我们通常的手术一般都会切到皮下脂肪层，所以说。在手术治疗方面EMPD切除深度一般是“不用考虑”的问题，是否能够切除干净是“广度”的问题。因此，它的分类对我们临床治疗的指导有重要意义。EMPD表现如上述所提的多样性，皮疹在临床上很不规则，多样化，所以在手术治疗时，切除的“广度”问题是临床上最大的挑战。不同的手术方式主要区别就是在于确定肿瘤“广度”的方法不同。

三、手术治疗方法的种类

皮肤肿瘤，尤其是这种发展比较慢的皮肤肿瘤，首选的治疗一定是手术治疗。手术的种类主要有以下几种。第1种叫姑息性切除术，所谓姑息性的手术治疗就是指对于很大的肿瘤，我们只切掉他最严重的一部分，剩下不严重的部分只要不影响或者对患者的生活影响比较小就可以了。手术的目的是提高患者的生活质量。这种姑息性治疗往往是针对于那些年龄很大，身体抵抗力很差，没法耐受比较大手术的患者。第2种是局部扩大切除术，就是根据医生的经验来判断肿瘤的范围，在这个基础上，再扩大一点把它切掉。这个是最常用的一种手术。大部分都是采用这种方法。第3种是测绘活检后切除术，就是在医生判断的肿瘤范围外扩一点，采用环钻（类似考古中的洛阳铲）进行间断性探查，试图找到肿瘤的真实范围。第4种就是更深一级的边缘探查，称为莫氏显微描进手术。就是我们把整个边缘这一条皮肤，全部切下来做个整切缘的病理检查，并做好位置标记，哪个位置还有肿瘤就再次切除、检查，直到切除干净。第5种是其他方法，包括光动力治疗、放疗、化疗等。这些方法不是很常用。

1，姑息性切除，就是将肿瘤局部切除，提高患者的生活质量。比如90多岁的患者，他本身有很多基础性疾病，肿瘤很大，范围很广，如果将其整个扩大切除后伤口将非常大，手术时间很长，这对于这种老年患者不是最佳选择。有些患者主要是肿瘤中心那个最大的部分对他的日常生活影响大，引起特别不舒服，甚至有疼痛、渗出等，所以说如果只是把最严重的这一块给切掉，那么这个手术相对来说比较小，对患者的耐受性也比较好，就可以暂时解决患者日常生活中的问题。那么为什么可以这么切（姑息性切除）呢？主要是因为EMPD发展比较慢，转移率比较低。

图1 姑息性切除术，切除肿瘤中最严重的部分或对生活影响最大的部分。

2，局部扩大切除术，就是根据医生的经验判断，来确定肿瘤边缘，在这个基础上再往外扩大1～4cm，把肿瘤“完整”切掉。具体要往外扩多大尚无定论。这个往外扩大的距离我们称为切缘。最常用的切缘是2cm。有的研究认为肿瘤大于6cm的需要大于2cm的切缘，小于6cm的切缘可以是2cm或更小一点。如果肿瘤大于6cm而采用的切缘小于2cm，手术的复发率高达40%以上。

图2 局部扩大切除术，显示扩大不同的大小对肿瘤复发的影响。

图2中，x轴表示肿瘤大小，y轴表示只是复发率，三条曲线各代表的不同切缘大小，分别是草绿色为切缘小于2cm，红色为切缘大于2cm，蓝色则是切缘等于2cm。不同的切缘，复发率随肿瘤大小而变化，同样的切缘大小，肿瘤越大，复发率越高。其中最为明显的是小于2cm切缘的草绿色曲线，在x轴所代表的肿瘤大小超过6cm时急剧升高，即复发率明显上升。这告诉我们一个比较矛盾的问题，肿瘤越大就需要扩的越大，这样切掉的皮肤就更大，损伤就更大。尽管切的很大，这种手术的复发率仍然很高。为什么切缘这么大了还有这么高的复发率呢？我的以往文章曾做了详细的分析。简单来说，因为EMPD这种肿瘤的发展模型有两种：不规则手指状生长和多病灶生长，这两种模型都很难在单一部位切除干净。再加上表现多种多样，有许多隐匿性病灶。这种比较主观的扩大切除，有很大可能性无法实际上完整切除肿瘤，最后导致复发的。

3，测绘活检术后切除术

上述的局部扩大切除术不仅复发率高，切除的范围还比较大，对人的生活质量影响比较大。比如在EMPD最高发的外阴部，就那么大的地方，把它切掉以后缝合起来，那牵拉压迫感觉是令人不舒服的。为了克服这些缺点，人们采用测绘活检来确定肿瘤的边界，再进行切除。就是在医生判断的肿瘤边缘外扩一点进行探查取材，通过病理检查来确定这一点是否有肿瘤，如果有就再扩大探查。这有点像考古中采用的洛阳铲探查一样。这种探查是跳跃式的，可以理解为边界的“抽样”检查。虽然无法代表完整的切缘肿瘤情况，但比上述的“主观”扩大切除术已经更进一步了。但是这种手术比较耗时，效果还不是特别理想，在临床上应用比较少，有一部分临床研究报道。

图3 测绘活检术后切除术，在肿瘤边缘抽样探查，直到探查到阴性边界后，连起来“完整”切除。图中小圆孔表示环钻活检探查。

4，莫氏显微描记手术

莫氏显微描记手术（Mohs micrographic surgery, MMS)，就是术中通过显微镜检查手术边缘的组织是否有肿瘤细胞残留并做好标记，如果某个方位有，就再次切除进行检查，一直到所有边缘都切除干净。它比测绘活术后切除术更进一步了，进行了全切缘的病理观察以确定肿瘤切除干净。显微描记手术需要解决的两个问题：1）定位，因为病理检查每一次只能做一小块，所以需要知道每一块取材的相应位置，这样才能了解边界那个位置是否还有肿瘤。2）团队合作，需要手术医生和病理医生良好的合用。显微描记手术可以做到最完整的切除肿瘤，同时最大限度的保留正常皮肤，减少损伤。对于EMPD而言，由于其侵犯的深度一般不超过皮肤的真皮层，所以肿瘤的底部一般不再送病理检查，默认为底部切到脂肪层是干净了。这种只检查边缘的显微描记类手术又称为完整周缘和深层边缘评估(complete circumferential peripheral and deep margin assessment， CCPDMA)。莫氏显微描记手术对医生团队要求比较高，手术时间比较长，从而在临床应用上还不能广泛推广。同时，如果医生临床经验丰富，对肿瘤皮疹比较敏感，那么相对而言，可以更快地找到肿瘤的病理下的“实际”边界，也可以大大缩短手术时间。

图4 莫氏显微描记手术，将肿瘤边缘分为若干片段，做好标记，逐段进行病理检查，阳性片段的部位再往外扩切后再次进行病理检查，直到所有边缘均为阴性，然后再完整切除肿瘤。图示中提示1/16/17片段往外扩切除两次，2/3片段部位往外扩切了3次。

举个例子，我们将这个患者的肿瘤边界分成许多条块，分别取下来以后再送去做病理检查，以便在病理组织上明确这个位置的边界是否还有肿瘤组织。如果有肿瘤，我们再扩大一点切除送病理检查，一步一步的扩大切除，直到完全切除干净。那么这样子切除就可以最大限度把肿瘤组织切掉，又可以最大限度的保留正常皮肤，减少创伤，加快术后恢复。图5中可以看到第1步我们把这个边缘全部切掉了，分段送病理检查，在显微镜下观察是否还有肿瘤细胞。待病理检查结果回报发现在16及17点片段边缘还有肿瘤细胞，在这些位置再扩大约0.5～1cm，再送病理检查。结果回报这些位置都是阴性了，没有肿瘤细胞了，这样我们就认为在这个边界的范围就可以把肿完整切除了。这样我们可以保留比较多的正常皮肤（可以理解为边角料样的皮肤没被切掉，这些对于切口的修复都有着很大的作用）。

图5 真实案例中，第16/17片段部位扩大了2次切除。

对于这种手术，第一步的初始边缘确定还是需要临床经验与其他辅助方法的。从2017年开始，我们对这种手术进行了改良。开始在手术前对肿瘤进行荧光辅助诊断，协助发现不明显肿瘤的皮疹。同时我们将切缘尽可能的缩小，以减少病人的损伤。通过我们数年的临床观察，发现95%的边界可以在切缘为1-1.5cm时达到阴性，并不需要传统上的2cm或更大的切缘。同时复发率是传统的局部扩大切除复发率的三分之一。

5，其他治疗方法

1）光动力治疗：就是采用光敏剂外敷肿瘤表面，渗透入瘤体从而被肿瘤细胞吸收，然后再用特定波长的光线来照射肿瘤部位。光敏剂在吸收特定波长的光线后会使肿瘤细胞发生一定的生物化学反应和组织的免疫反应，从而导致肿瘤细胞的凋亡或死亡，起到治疗作用。但目光所用的光敏剂尚无法渗透到肿瘤全层，并且光线穿透性也是有限的，所以光动力治疗并不是EMPD的第一线治疗选择。

2）放射治疗：就是利用X线来照射肿瘤部位起到杀灭肿瘤细胞的作用。但放射线照射皮肤会带来不少的并发症，如放射性皮炎，导致局部皮肤溃疡，难以愈合，局部皮肤硬化等。同时由于EMPD多发生于外阴部，局部的生殖器官对放射线也比较敏感，所以临床上比较少采用这种方法治疗。

3）化疗：EMPD化疗主要是针对那些有远处转移的病例。临床上这种病例比较少，所以应用也不多。当然也有其他局部外用的治疗药物，如咪喹莫特乳膏、5氟尿嘧定软膏等。但这些外用药并不是特别针对这种肿瘤，效果不是十分理想，临床应用很少。

四、关于EMPD患者淋巴结活检问题

EMPD淋巴结转移的病例比较少，所以不推荐淋巴结活检作为常规检查。离肿瘤最近（淋巴引流最近）的淋巴结称为前哨淋巴结。通过外科手段取这前哨淋巴结进行病理检查，称为前哨淋巴结活检。对于EMPD病例，不常规做前哨淋巴结活检。一般在影像学（超声/CT）等检查中发现可疑淋巴结后再进行活检或穿刺活检。如果病理证实淋巴结有转移的肿瘤细胞，那么可能需要进行相应的淋巴结清扫。

五、关于EMPD治疗的某些新进展

正如上述所言，EMPD的治疗以手术为主，手术的主要问题在于复发率高。所以目前对于EMPD的治疗探索多集中在对肿瘤边界的认识上。传统上，我们采用B超/CT/磁共振等对肿瘤进行影像学上的检查，但针对皮肤的高频B超尚无法精确探查EMPD的大小范围，而CT/磁共振无法实时标定边界，所以这些传统的手段对EMPD的边界确定尚无明确的帮助。

1）光动力荧光诊断：光动力就是上面所提到的，它作为一种治疗手段并不十分有效，但我们可以通过外敷光敏剂，观察在特定波长光线照射后引发的荧光来辅助确定边界。通过这种方法，我们观察了一系列病例，发现这种方法确实可以辅助EMPD肿瘤边界的确定，从而大大缩短了手术时间，同时也缩小的切缘。

图6 光动力荧光诊断

2）反射式共聚焦显微镜，这是一种比较新的方法，它可以观察到细胞水平，即可能看到相应的肿瘤细胞，但它检查起来非常耗时。每一次只能测一小块，相应对EMPD肿瘤而言，每次检查的面积太小。同时，对于一些不平的皮肤，如皮肤皱折处（如阴*囊处）是很难精确判断的。所以这种方法目前也无法在临床上推广应用。

 

六、小结

首先，需要明确的诊断。因为临床上它比较容易误诊，需要靠病理来确诊。确诊后需要完善各项检查，如全身性的检查，排除内脏伴发的肿瘤，以及是否有其他疾病影响手术操作等。对手术风险及疾病的转移风险等进行评估，选择手术方式，最后还需要长期的随访，防止复发转移及对复发转移病例进行及时的治疗。对于手术治疗而言，我们的目的是边缘控制，尽可能达到肿瘤切除干净，同时希望保留最多的正常皮肤以减少损伤，加速康复过程，防止复发。所以目前首选的治疗方法是莫氏显微描记手术。当手术团队无法进行这类手术时，也常常采用局部扩大切除术，但需要后期更严格的随访。对于那些无法进行上面两种手术治疗的患者，可以采用姑息性切除，同时术后可以加以其他的辅助治疗，如光动力、放疗、化疗等。