靶向药物治疗肝内胆管癌

靶向治疗是针对肿瘤发生、发展中的关键靶点，通过特异性结合致癌位点干预信号转导，从而选择性地诱导肿瘤细胞坏死、凋亡或被免疫细胞吞噬。近年来，随着ICC基因图谱研究和对其分子病理机制认识的深入，对该病靶向治疗的研究迅速增加，但单独针对ICC开展的临床研究较少，大部分包含在胆道系统肿瘤中。

（一）FGFR信号转导通路

FGFR信号转导通路主要参与内皮细胞增殖和肿瘤新生血管形成，并与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具有互补和协同作用。最近有研究者发现，11%~45%的ICC患者存在FGFR2融合基因，但在肝细胞肝癌和肝外胆管癌中罕见，使其有希望成为治疗ICC的靶点。

非选择性酪氨酸激酶抑制剂，如帕纳替尼（ponatinib）和帕唑帕尼（pazopanib），对存在FGFR2基因融合的晚期ICC患者有效。

国外一项二期试验结果显示，泛FGFR抑制剂德拉替尼（derazantinib）治疗FGFR2融合突变ICC有一定效果。

也有一期试验结果显示，被FDA批准用于尿路上皮癌的FGFR抑制剂厄达替尼（erdafitinib）对胆管癌有一定的应答率。

TAS-120对部分FGFR2基因融合ICC的应答率也较好。

    （二）人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）

EGFR与ICC的发生密切相关，10%~32%的ICC患者过表达EGFR，EGFR对ICC患者的总体生存有负面影响。

目前针对EGFR的靶向治疗药物主要有两种：一种是单克隆抗体，如西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab），另一种是小分子酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼（erlotinib）、拉帕替尼（lapatinib）和阿法替尼（afatinib）等。

帕尼单抗联合吉西他滨、卡培他滨和奥沙利铂方案化疗的治疗试验结果反映联合用药可延长病人的无进展生存时间。

厄洛替尼联合贝伐珠单抗（bevacizumab）可使部分晚期胆管癌患者生存获益。

厄洛替尼联合GEMOX化疗也可使胆管癌患者的无进展生存时间延长

  （三）VEGF

VEGF是调控肿瘤血管生成的主要细胞因子。约53.8%的ICC患者肿瘤组织过表达VEGF，且与不良预后密切相关。

贝伐珠单抗联合GEMOX等未显示出足够的抗瘤效果。关于索拉非尼单药及索拉非尼联合厄洛替尼、吉西他滨或顺铂等多项结果均显示其治疗胆管癌的效果并不理想。凡德他尼（vandetanib）治疗胆管癌的二期临床试验结果提示可延长部分患者的无进展生存时间。

（四）IDH基因突变

IDH1/2基因突变在ICC中较常见，占所有ICC患者的18%~36%。被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗IDH1突变的急性髓细胞性白血病的艾伏尼布（AG-120），是最早被研究应用于胆管癌的IDH1抑制剂。

多激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）具有对IDH突变ICC的合成致死作用，可诱导细胞凋亡，评估该药对IDH突变ICC患者疗效的二期试验正在进行之中。

另外，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂可能与IDH1/2突变存在合成致死作用基于该结果，目前正在进行评价PARP抑制剂奥拉帕尼（dlaparib）对包括ICC在内的IDH突变肿瘤疗效的二期试验。

    （五）RAS-RAF-MEK-ERK通路

RAS-RAF-MEK-ERK信号通路激活是胆管癌致病机制之一，其在胆管癌中常表达异常。ICC中KRAS基因突变率为8.6%~24.2%，其与ICC分期较晚、预后不良相关。BRAF则是KRAS的下游靶点，约1%的胆管癌有BRAF突变，在ICC中则为3%~5%。

目前BRAF抑制剂治疗胆管癌的效果仅有零星报道，BRAF抑制剂维罗非尼（vemurafenib）单药的二期试验结果并不满意。

司美替尼（selumetinib）是MEK1/2抑制剂。司美替尼单药治疗晚期胆管癌有一定效果；司美替尼联合吉西他滨、顺铂化疗可延长晚期胆管癌患者的无进展生存时间。

BRAF和MEK双重阻断可能为BRAF突变的ICC提供新的治疗方法。

    （六） PI3K-AKT-mTOR通路

与大部分恶性肿瘤相似，ICC中也表现为PI3K-AKT-mTOR通路的过度活性，并与患者的不良预后相关。

MK2206是AKT的抑制剂，二期临床试验结果显示，其对化疗失败的晚期胆管癌患者并未显示良好效果。

依维莫司（everolimus）是mTOR抑制剂，有一定疗效。

在体外实验和临床前试验中，联合应用AKT和mTOR抑制剂均显示出良好的抗肿瘤活性，提示该治疗可能具有临床应用前景。

    （七）其他靶点

ICC中可检测到ROS1融合基因，而ALK抑制剂可逆转ROS1融合基因的致癌作用。20%~58%的ICC表达MET，其过表达与不良预后相关。MET抑制剂tivantinib联合吉西他滨治疗胆道系统肿瘤的效果优于卡博替尼（cabozantinib）单药治疗，疗效也较好。

总体而言，ICC的生长、侵袭和转移涉及多种分子和信号转导通路的调控，可选择的治疗靶点较多，分子靶向治疗是新的方向。目前已开展的许多基础和临床治疗研究，部分已显示良好的应用前景。但由于对ICC分子机制的认识尚不深入，当前靶向治疗的临床结果也多为来自于针对胆道系统肿瘤的二期单臂研究，且由于不同解剖部位胆道系统肿瘤之间存在分子病理和基因突变的不同，靶向治疗的效果也有较大差异。目前仍有待开展更多的针对ICC的多中心临床试验，进一步验证靶向药物对该病的有效性和安全性。