血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）

一、定义 血友病是一种 X 染色体连锁的隐性遗传性出 血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者 为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ） 缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起［1］ 。

 二、流行病学 血友病的发病率没有种族或地区差异。在男 性人群中，血友病A的发病率约为1/5 000，血友病B 的发病率约为 1/25 000。所有血友病患者中，血友 病 A 占 80%~85%，血友病 B 占 15%~20%。女性血 友病患者极其罕见。由于经济等各方面的原因，血 友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时 期都存在很大的差异。我国1986至1989年期间在 全国 24 个省的 37 个地区进行的调查结果显示，我 国血友病的患病率为2.73/100 000人口［1］ 。

 三、临床表现与分型 血友病A和血友病B的临床表现相同，主要表 现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌 尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。 若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假 肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟 性出血是本病的特点。根据患者凝血因子活性水 平可将血友病分为轻型、中间型和重型［2 （表］ 1）。轻 型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发 生；重型患者自幼可有自发性出血（可发生于身体 的任何部位）；中间型患者出血的严重程度介于轻 型和重型之间。 四、实验室检查 1. 血小板计数正常、凝血酶原时间（PT）正常、 凝血酶时间（TT）正常、出血时间正常；血块回缩试 验正常，纤维蛋白原定量正常。 2. 重型血友病患者激活的部分凝血活酶时间 （APTT）延长，轻型血友病患者APTT仅轻度延长或 正常。 3. 确诊试验：确诊血友病有赖于FⅧ活性（FⅧ∶ C）、FⅨ活性（FⅨ∶C）以及血管性血友病因子抗原 （VWF∶Ag）的测定。血友病A患者FⅧ∶C减低或缺 乏，VWF∶Ag 正常，FⅧ∶C/VWF∶Ag 明显降低。血 友病B患者FⅨ∶C减低或缺乏。 4. 抑制物检测：若患者治疗效果不如既往，应 检测凝血因子抑制物。对于儿童患者，建议在首次 接受凝血因子产品后的前 20 个暴露日每 5 个暴露 日检测1次，在21~50个暴露日内每10 个暴露日检 测1次，此后每年至少检测2次，直至150个暴露日［3］ 。 此外，患者接受手术前必须检测抑制物。 （1）抑制物筛选：采用APTT纠正试验，即正常血浆和患者血浆按1∶1混合后，于即刻和37 ℃孵育 2 h后分别再测定APTT，并与正常人和患者本身的 APTT 进行比较，若不能纠正应考虑可能存在抑制 物［1］ 。 （2）抑制物滴度（以FⅧ为例）：确诊抑制物必须 测定抑制物滴度。将不同稀释度患者血浆与正常 血浆等量混合，孵育2 h，测定残余FⅧ∶C。能使正 常血浆FⅧ∶C减少50%时，则定义为FⅧ抑制物的 含量为1个Bethesda单位（BU），此时患者血浆稀释 度的倒数即为抑制物滴度，以“BU/ml 血浆”表示。 如 果 在 1~4 周 内 连 续 2 次 用 Bethesda 法 或 者 Nijmegen法检测发现患者抑制物滴度≥0.6 BU/ml， 则判定为阳性［2］ 。若抑制物滴度>5 BU/ml，则为高 滴度抑制物；若抑制物滴度≤5 BU/ml，则为低滴度 抑制物［1-2］ 。 5. 基因检测：建议对患者进行基因检测，以便 确定致病基因，为同一家族中的携带者检测和产前 诊断提供依据。此外，可以通过基因突变判定患者 产生抑制物的风险。

 五、鉴别诊断要点 本病主要需要与以下疾病鉴别［1］ ：①血管性血 友病（VWD）：VWD患者常见的临床症状为皮肤和 黏膜出血，如鼻出血、成年女性患者月经过多等。 不同类型VWD患者出血的严重程度差异很大。由 于 VWD 患者的出血病史和临床症状无特异性，因 此确诊 VWD 必须依赖于实验室检查，主要通过 VWF∶Ag、瑞斯托霉素辅因子活性、FⅧ∶C 和 VWF 多聚体分析等检查来确诊。②获得性血友病：抗 FⅧ抗体属自身免疫抗体，多成年发病，很少关节畸 型，既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病， 多继发于恶性肿瘤、自身免疫性疾病、围产期女性 等，但半数患者无明显诱因。如果抑制物筛选试验 阳性，应进一步检测抑制物滴度。③遗传性凝血因 子Ⅺ（FⅪ）缺乏症：本病系常染色体隐性遗传性疾 病，男女均可发病，自发性出血少见。实验室检查 可见 APTT 延长、FⅪ∶C 降低。④其他凝血因子缺 乏症：血友病B患者应注意与维生素K依赖凝血因 子缺乏症（遗传性或获得性）鉴别。除出血表现不 一致外，相应凝血因子检测可以明确诊断。

六、治疗原则和方案 血友病患者应该在血友病诊疗中心接受综合 关怀团队的诊疗与随访。如果发生急性出血，为避 免延误治疗，可以在综合关怀团队的指导下在附近 的医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。 家庭治疗可让患者立即注射凝血因子，实现最理想 的早期治疗，其结果是减少疼痛、功能障碍以及远 期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。家庭治 疗必须由综合关怀团队密切监管，且只有在患者及 其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行。 血友病患者应避免肌肉注射和外伤。禁服阿 司匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能 影响血小板聚集的药物。若有出血应及时给予足 量的替代治疗。患者应尽量避免各种手术，如必须 手术时应进行充分的替代治疗［1,3］ 。 1. 替代治疗的药物选择［1,3］ 血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或 者病毒灭活的血源性FⅧ制剂，仅在无上述条件时 可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg 的FⅧ可使体内FⅧ∶C提高2 IU/dl，FⅧ在体内的半 衰期为 8~12 h，要使体内 FⅧ保持在一定水平需每 8~12 h输注1次（具体替代治疗方案见表2、3）。血 友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或者病毒 灭活的血源性凝血酶原复合物，在无上述条件时可 选用新鲜冰冻血浆等。每输注 1 IU/kg 体重的 FⅨ 可使体内 FⅨ∶C 提高 1 IU/dl，FⅨ在体内的半衰期 约24 h，要使体内 FⅨ保持在一定水平需每天输注 1次（具体替代治疗方案见表2、3）。 2. 如何实施替代治疗 根据替代治疗的频次可以分为按需治疗和预 防治疗（规律性替代治疗）［2］ 。预防治疗是血友病规 范治疗的重要组成部分，是以维持正常关节和肌肉 功能为目标的治疗。预防治疗可以分为三种：①初 级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于第2次关 节出血前及年龄小于3岁且无明确的关节病变证据 （查体/影像学检查）；②次级预防治疗：规律性持续 替代治疗，开始于发生2次或多次关节出血后，但查 体/影像学检查没有发现关节病变；③三级预防治 疗：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始 规律性持续替代治疗［2］ 。 至于何时开始预防治疗，建议在发生第一次关 节出血或者严重的肌肉出血后立即开始。如果发 生颅内出血，也应该立即开始预防治疗［2,4］ 。 过去由于医疗保险和药品供应等原因，我国血 友病患者没有条件实施预防治疗，导致70%左右的 患者在成年后都有关节残疾［5］ 。近年来随着医疗保 险和药品供应等条件的改善，我国已经具备在血友 病患者中开展预防治疗的各种条件。建议积极开 展预防治疗，以便降低我国血友病患者的致残率，提高生活质量。 关于预防治疗方案，国际上没有统一的标准。 最低剂量为英国学者1976年报道的在血友病A中 使用12 IU/kg，每周1次［6］ 。目前国际上应用的两种 预防治疗方案有长期统计数据支持：①Malmö 方案 （大剂量方案）：每剂 25~40 IU/kg，血友病A患者每 周给药 3 次，血友病B每周2次。②Utrecht 方案（中 剂量方案）：每剂 15~30 IU/kg，血友病 A 患者每周 给药3次，血友病B每周2次。Fischer等［7］ 对这两种 方案的治疗费用、药品消耗与效果等进行了比较， 结果显示：中剂量预防治疗组每年消耗的凝血因子 产品更少（2 100 IU/kg对4 000 IU/kg，P<0.01）；临床 结局方面，中剂量组稍差于大剂量组，包括5年出血 次数和关节评分；社会参与度和生活质量方面，两 组结果相似；大剂量组每年的治疗费用比中等剂 量组高 66%（P<0.01）。考虑到我国的实际情况， 前几年试行了以下低剂量方案［1,8］ ：血友病A：FⅧ制 剂 10 IU/kg 体重，每周 2 次；血友病 B：FⅨ制剂 20 IU/kg体重，每周1次。临床实践表明，与按需治疗 相比，低剂量方案虽然可以明显减少血友病患儿出 血但并不能减少关节病变的发生。随着我国经济 和医疗条件的改善，建议尽量根据患者出血的频次 和关节评估结果逐步提高预防治疗的剂量与频次。 最佳预防治疗方案还有待确定，我们应根据年 龄、静脉通路、出血表型、药代动力学特点以及凝血 因子制剂供应情况来尽可能制定个体化方案。针 对较年幼儿童的一种策略是先开始进行每周1次的 预防治疗，再根据出血和静脉通路情况逐步增加频 次/剂量。成年患者是否坚持预防治疗尚无共识，无 论是国外还是国内的经验都已经证明即使是短期 的三级预防治疗仍然可以减少出血次数并改善患 者生活质量［9-10］ 。对于反复出血（尤其是靶关节出 血）的患者，建议进行4~8周的短期预防治疗来阻断 出血关节损伤这种恶性循环。这种治疗可以结合 强化物理治疗或放射性滑膜切除术。 3. 并发症的处理 （1）抑制物的处理：抑制物的累计发生率在重 型血友病A患者为20%~30%，轻型和中间型血友病 A患者为5%~10%，血友病B患者低于5%［3］ 。抑制 物发生的危险因素包括遗传和非遗传两大类。遗 传因素主要有基因突变、种族和家族史等；非遗传 因素包括外伤史、暴露日、输注剂量、药物品种及治 疗策略等。遗传性因素是抑制物产生的前提和基 础，非遗传因素是抑制物产生的触发因素，二者共 同参与了抑制物的发生、发展，也决定了抑制物的 严重程度和持续时间［11-13］ 。 急性出血的治疗：对于血友病 A 患者，低滴度 者可以加大剂量使用FⅧ制剂以中和抗体，高滴度 者使用基因重组的活化 FⅦ制剂或凝血酶原复合 物；对于血友病B患者，低滴度者可以加大剂量使用 FⅨ制剂，高滴度者使用基因重组的活化FⅦ制剂控 制出血。 免疫耐受诱导治疗（ITI）：ITI 是指让抑制物阳 性患者长期规律性频繁接受凝血因子产品，从而达 到外周免疫耐受［14］ 。总体而言，血友病A抑制物阳 性患者ITI成功率约为70%，血友病B抑制物阳性患 者ITI成功率仅为30%且有过敏反应及不可逆性肾 损伤风险，因此血友病B抑制物患者在实施ITI时应 慎重［14］ 。 最佳的 ITI 治疗方案有待确定。国际 ITI 登 记 组 的 随 机 对 照 临 床 研 究 表 明 ，大 剂 量（200 IU·kg-1 ·d-1 ）组ITI成功率与低剂量组（50 IU/kg，每 周3次）相似，但是获得成功的时间明显缩短（大剂 量组达到抑制物滴度阴性的时间为 4.6 个月，低剂 量组为 9.2 个月）［14］ 。当然，如何选择必须因人而 异。目前经典的ITI治疗方案主要有三种：①Bonn 方案：该方案是大剂量ITI方案，通常给予FⅧ剂量 为 100 IU/kg，每天 2 次，对于高危出血患者同时给 予活化凝血酶原复合物（aPCC）50 IU/kg，每天2次； 该方案一直使用到抗体滴度低于 1 BU/ml。②Van Creveld（荷兰）方案：该方案基于低剂量 FⅧ输注 25 IU/kg，隔日1次输注，随之剂量每次减少30%，最 终减至 10~15 IU/kg，每周 3 次。③Malmö方案：该 方案基于 FⅧ输注联合免疫抑制治疗，在初始抗 体高滴度的患者，采用该方案时建议使用免疫 吸附方法使抗体滴度低于 10 BU/ml 后开始 ITI 治疗。治疗时给予口服泼尼松［（50~150）mg/d× 2 d］+环磷酰胺［（12~15）mg · kg-1 · d-1 ×2 d，以后 （2~3）mg · kg-1 · d-1 ， 共治 疗 8~10 d］，也 可 加 用 静 脉 丙 种 球 蛋 白 0.4 g·kg-1 ·d-1 ×5 d；给予大剂 量输注 FⅧ，维持体内 FⅧ∶C（40~100）IU/dl 2~3 周，然后每周预防性输注FⅧ 2~3次［1,14］ 。对于因各 种条件限制不能进行 ITI 的患者，目前一般不主张 单用免疫抑制剂［14］ 。有学者探索使用利妥昔单抗 以降低抑制物滴度。 有以下几种情况者 ITI 疗效较好：①抑制物既 往峰值＜200 BU/ml；②ITI 前的抑制物滴度<10 BU/ml；③年龄＜8 岁；④开始 ITI 前抑制物滴度降至<10 BU/ml的时间<2年，反之疗效不佳［14］ 。对于 抑制物滴度在 5~10 BU/ml 的患者应立即开始 ITI； 对于抑制物滴度>10 BU/ml 的患者，一般情况下应 该等 FⅧ抑制物滴度降至 10 BU/ml 以下后开始 ITI。如果等待 1~2 年后 FⅧ抑制物滴度仍然没有 降至 10 BU/ml 以下（等待期间不应再给患者使用 FⅧ制剂），或者患者有危及生命的出血时，也要开 始ITI［14］ 。 ITI 疗效评估：①完全耐受：抑制物持续阴性 （<0.6 BU/ml）且 FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6 h。 ②部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，FⅧ回收率< 66%/半衰期<6 h，但是使用 FⅧ治疗可以阻止出 血。③无效：不能达到完全或者部分耐受。一般来 说，在 3~6 个月内抑制物滴度下降不足 20%、经过 3~5年ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml是提示ITI无效 的指标［14］ 。 （2）血友病性关节病的处理：血友病性关节病 是指由于反复关节出血导致关节功能受损或关节 畸形。考虑到现实情况，除非患者及其家庭经济能 够承受，不宜积极推广关节置换等矫形手术。如果 要进行手术，必须要由有经验的血液科专科医生、 骨科专科医生、出凝血实验室技术人员以及康复科 医师等组成综合关怀团队，以保障患者围手术期的 各项指标评估、手术方案的确定与顺利实施以及术 后的康复等［15］ 。慢性关节滑膜炎伴反复关节出血 的患者可以采用放射性核素滑膜切除，但必须在有 条件的医院由有经验的医生进行操作。 （3）血友病性假肿瘤的处理［15-16］ ：血友病性假肿 瘤是发生在血友病患者中一种少见但致命的并发 症，其本质是发生在肌肉或骨骼的一种囊性包裹的 血肿，通常是血友病患者发生出血后凝血因子替代 治疗不充分而长期慢性出血的结果。目前认为血 友病假肿瘤包含两种不同的病理类型：第一种发生 在周围长骨，尤其是生长发育中的儿童长骨，主要 是在骨内形成并扩展，可以突破骨皮质扩展；第二 种是发生于骨盆周围区域，通常是由软组织血肿逐 渐发展而来，可以变得巨大，侵蚀破坏临近的骨骼 及脏器。通过必要的影像学检查，容易了解假肿瘤 的范围及与周围组织的解剖位置，从而制定治疗 方案。 假肿瘤治疗的目标应该是彻底清除假肿瘤，尽 可能重建正常解剖结构。清除假肿瘤最理想的方 法是完整的切除，通常从囊壁的周围开始，但是某 些重要的器官（如输尿管等）往往会包含在假肿瘤 之内，因此很容易造成损伤。为了减少重要脏器的 损伤，可以将临近重要器官的囊壁保留。在进行任 何侵入性检查或者手术时，应该由血液科医师进行 评估，需要检测凝血因子抗体及回收率。围手术期 及术后需要综合关怀团队合作，以防止并发症的发 生和假肿瘤复发。 （4）血液传播性感染：目前常见的血液传播性 病毒为人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝 炎病毒等。这些病毒感染后，除了可能导致免疫缺 陷和肝硬化外，还可导致肿瘤的发生率增加。一旦 罹患有关感染，建议患者在血友病综合关怀团队的 指导下进行相应抗病毒治疗。 4. 其他药物治疗 （1）1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：每 次剂量一般为 0.3 μg/kg，用 50 ml 生理盐水稀释后 静脉滴注，20~30 min 滴完，每 12 h 1 次，连续 1~3 d 为1个疗程。DDAVP多次使用后疗效差，效果不佳 时应及时补充FⅧ制剂。此药主要用于轻型血友病 A，少数中间型血友病A患者可能也有效。用药期 间应监测FⅧ∶C。不良反应包括暂时性面色潮红、 水潴留等。由于水潴留等，此药在幼儿慎用，2岁以 下儿童禁用。 （2）抗纤溶药物：常用药物有氨甲环酸、6-氨基 己酸、止血芳酸等。泌尿系统出血时禁用。避免与 凝血酶原复合物同时使用。 5. 物理治疗和康复训练 可以促进肌肉、关节积血吸收，消炎消肿，维持 正常肌纤维长度，维持和增强肌肉力量，维持和改 善关节活动范围。在非出血期积极、适当的运动对 维持身体肌肉的强壮并保持身体的平衡以预防出 血至关重要。物理治疗和康复训练应该在有经验 的理疗师指导下进行。 

七、血友病关节功能评估 定期给血友病患者进行关节功能评估可以为 制定或调整预防治疗方案以及处理关节病变提供 依据。血友病性关节病的影像学评估是监测血友 病预防治疗、关节病进展和防止严重关节并发症的 主要手段。检查方法包括 X 线、CT、磁共振成像 （MRI）和超声。其中，超声检查经济、简便和实时， 能够探测血友病性关节病的关节积液、滑膜增生和 关节浅表部位软骨破坏，Doppler 超声能够显示 急性期滑膜血流信号增加，适合筛查和疾病进展 监测［17］ 。超声检查的缺点：依赖于操作者的个人技 术，未经过标准化培训的操作者间一致性差，不能全面观察骨和软骨的病变。建议普及血友病性关 节病的超声检查并制定超声检查操作规范。MRI 是目前公认的诊断血友病性关节病的最敏感方法， 具有多参数、多序列、多方位成像和软组织分辨率 高的特点，不仅能显示关节积液不同时期的出血改 变、滑膜增生和含铁血黄素沉积，而且能够早期显 示软骨异常［18-19］ 。MRI的缺点包括：费用高、设备不 普及、检查时间长、疾病本身的因素如含铁血黄素 大量沉积时MRI图像会产生磁敏感伪影、年幼儿检 查需要镇静剂等。 近年来开发的各种评估量表为关节功能评估 和生活质量提供了可以量化的工具，建议采用经过 验证的量表如HJHS 中文版、CHO-KLAT 中文版等 进行评估。