腿心相联|下肢静脉功能不全和心血管病间的联系

现在介绍的是3年前发表于欧洲心脏病学会(European Society Of Cardiology)《欧洲心脏杂志》(European Heart Journal, EHJ) 上的一篇临床研究。

研究团队成员全部来自德国的单位：约翰内斯古登堡大学 (Johannes Gutenberg University), 德国心血管研究中心 [German Center for Cardiovascular Research (DZHK)], 弗莱堡大学 (University of Freiburg) 和 马斯特里赫特大学医学中心 (University Medical Center Maastricht)。

德国美因茨约翰内斯古登堡大学

下肢慢性静脉功能不全与较高的预测10年新发心血管疾病风险相关

——慢性静脉功能不全、心血管疾病和死亡率：一项人群研究

TIPS: 后附《欧洲心脏杂志》(European Heart Journal) 的随附社论：腿部是通往心脏的通道：慢性静脉功能不全和心血管疾病之间的联系。

慢性静脉功能不全(CVI)是指与静脉系统的结构和功能病理有关的一系列疾病。CVI的病理生理学表现为静脉瓣膜功能障碍和静脉高压的复杂相互作用，以及随之而来的宏观和微循环血流动力学和血管改变。

毛细血管扩张、网状静脉扩张、静脉曲张和CVI(从水肿到活动性皮肤溃疡)是慢性静脉疾病最常见的临床表现。静脉功能不全在发达和工业化国家非常普遍，但患病率的估计值在研究机构、地理区域和方法之间差异很大。

最近的研究支持这样的假设，即静脉和动脉血管疾病的病理生理学具有共性和相互关联。然而，目前缺乏探讨静脉和动脉心血管疾病之间相互作用的研究，也缺乏基于人群的研究来探讨各种静脉功能不全的血管疾病表现和随后的死亡风险之间的关系。

本研究的目的是(i)提供目前人群中CVI临床范围的年龄和性别特异性患病率估计值，(ii)调查静脉疾病谱中心血管危险因素和合并症的负担，(iii)评估一般人群中静脉功能不全与临床结局的相关性。

研究概要

关于慢性静脉功能不全(CVI)的健康负担、其临床决定因素和对结局的影响的证据很少。

2012年4月至2017年4月，在古登堡健康研究 (Gutenberg Health Study) 的12 423例参与者(年龄40 ~ 80岁)中，根据已建立的CEAP(临床-病因-解剖-病理生理学)分类对CVI进行系统表型分型。根据年龄和性别计算患病率。采用多因素Poisson回归模型分析CVI与心血管合并症的关系。研究团队进行了生存分析以评估与CVI相关的死亡风险。

他们在一项独立队列研究(MyoVasc, NCT04064450)中重复了上述发现。毛细血管扩张/网状血管、静脉曲张和CVI的患病率分别为36.5%[95%可信区间(CI), 35.6 ~ 37.4%]、13.3%[12.6 ~ 13.9%]和40.8%[39.9 ~ 41.7%]。年龄、女性、高血压、肥胖、吸烟和临床显性心血管疾病被确定为CVI的临床决定因素。在无心血管疾病的个体中，较高的CEAP分级与较高的预测10年新发心血管疾病风险相关(n = 9923)。在平均(6.4±1.6)年的随访中，CVI是全因死亡的独立预测因子[风险比(HR) 1.46 (95% CI 1.19 ~ 1.79), P = 0.  0003]。CVI与全因死亡风险增加的关联在MyoVasc队列中进行了外部验证[HR 1.51 (95% CI 1.11 ~ 2.05)， P = 0.009]。

本研究发现：慢性静脉功能不全在人群中非常普遍，并与心血管危险因素和疾病的存在相关。CVI患者的死亡风险升高，且与年龄和性别无关，存在心血管危险因素和合并症。

慢性静脉功能不全在一般人群中非常普遍，并与动脉心血管疾病和全因死亡风险增加相关。

本研究代表了迄今为止最大的基于人群的CVI全谱系调查。本研究的主要发现是：

(i) CVI在人群中有很高的患病率，

(ii)心血管疾病和CVI是相互依赖的，共同的危险因素，

(iii) CVI是一般人群中除既定危险因素外的全因死亡率的强预测因子。与全因死亡的关联在一个独立队列中进行了外部复制。

本研究的结果提供了一个以白种人为主的发达国家中基于人群的、性别特异性的最新患病率估计值。目前的研究强调了在根据CEAP临床分类评估的人群中慢性静脉疾病的高负担：静脉曲张(C2)的患病率为13.3%，临床显性CVI (C3-C6)的患病率为40.8%，使静脉疾病成为人群中最常见的血管疾病。与既往报道一致，本研究中仅有9.4%的人群(年龄范围：40 ~ 80岁)无静脉疾病的临床表现。

在文献中，静脉功能不全患病率的估计值差异很大，根据研究机构、方法和研究人群的不同，其范围为<1% ~ 73%。与CVI更常见的表现，即水肿(C3)或无溃疡的皮肤改变(C4)相比，本研究中静脉性溃疡(C5/C6)的发生率非常低，证实了较小样本量的报道。为避免偏倚，采用了高度标准化的数据评估和严格的数据控制，并进行了敏感性分析以排除错误分类。考虑到静脉功能不全的严重程度和影响容易被低估，这些结果特别有意义。

虽然目前的研究没有确定CVI在动脉粥样硬化和动脉心血管疾病发生发展中的致病作用，但它提示动脉和静脉血管疾病之间存在联系，这可能可以部分解释为共同的危险因素。

中国台湾省的一项回顾性研究利用索赔数据报道，静脉曲张的存在与静脉血栓栓塞和外周动脉疾病的发病率增加相关。

图：静脉曲张组和倾向评分匹配对照组发生深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉疾病的时间

用蓝色表示的y轴部分表示范围从0到0.01。

A，静脉曲张组的中位随访时间为7.5年(四分位距[IQR]， 4.0 ~ 10.8)，对照组为7.6年(IQR, 4.2 ~ 10.9)。

B，静脉曲张组的中位随访时间为7.8年(IQR, 4.4-11.1)，对照组为7.7年(IQR, 4.2-11.0)。

C，静脉曲张组的中位随访时间为7.3年(IQR, 3.7-10.7)，对照组为7.4年(IQR, 3.8-10.7)。

长庚纪念医院，中国台湾省桃园县

弗雷明汉心脏研究(Framingham Heart Study)的数据为这些观察提供了补充，该研究表明，静脉曲张的个体未来发生动脉粥样硬化性心血管疾病的概率高于无静脉曲张的个体，尤其是冠心病。

由于在本研究中，CVI与心血管疾病独立于传统心血管危险因素和合并症相关，因此研究结果提示动脉和静脉血管床之间可能存在交叉效应。通过强调“静脉疾病”作为心血管疾病方面的血管疾病的重要性，这为已经存在的血管疾病的综合治疗方法提供了补充，直到现在，大多数人都认为“静脉疾病”只与动脉血管疾病相关。

由于系统性炎症被普遍认为在动脉和静脉血管疾病的发生和发展中起着关键作用，因此可以想象，炎症介导的血管床内皮的结构和功能改变可能是传统心血管危险因素暴露的结果。这也可能通过总体共享机制(如自主失衡)导致系统性交叉效应。

在本研究中，年龄和女性性别被证实是CVI的危险因素，这些因素早有报道，但有趣的是，在较早的疾病阶段也有危险因素。目前的病理生理学认识是静脉高压导致血管老化，继而导致血管壁和瓣膜功能随时间逐渐恶化。关于女性，研究表明，怀孕期间的生理变化(如血容量和身体成分的增加)和性激素的直接作用与病理生理有关。妊娠相关的高凝状态和口服避孕药的使用进一步解释了女性CVI风险增加的原因。

考虑到人群中静脉功能不全的高患病率，值得注意的是心血管危险因素和合并症在CVI人群中也非常普遍。

结果证实了心血管合并症在整个静脉功能不全连续体中表现出独特的特征这一观点。年龄、女性、糖尿病、肥胖、动脉性高血压、吸烟和心血管疾病被检测为CVI的独立预测因素，而只有年龄和女性与静脉曲张、毛细血管扩张或网状静脉的高风险相关。

原文图2：慢性静脉功能不全和临床结局(A)根据弗雷明汉风险评分预测10年心血管风险。图中描述了根据弗雷明汉心血管疾病风险评分计算的新发心血管疾病的临床-病因-解剖-病理生理学(Clinical-Etiologic-Anatomic-Pathophysiologic, CEAP)临床分类的10年风险(即由冠状动脉死亡、心肌梗死、冠状动脉功能不全、心绞痛、缺血性卒中、出血性卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病和心力衰竭构成的复合终点)的患者(n = 9923)。条形表示95%置信区间。(B)慢性静脉功能不全和全因死亡率。(B1)根据慢性静脉功能不全的临床体征确定的全因死亡。(B2)静脉疾病相关症状导致的全因死亡。在基于人群的古登堡健康研究中，根据临床-病因-解剖-病理生理学临床状态计算的平均随访时间(5.2±1.6)年期间全因死亡的累积发生率。

原文表2：慢性静脉功能不全与心血管疾病之间的关系

展示出了将CEAP临床状况作为自变量(对照:C0)和心血管疾病作为因变量(数据来源:Gutenberg Health Study)的泊松回归分析的估计值。传统的心血管危险因素包括动脉高血压、糖尿病、血脂异常、心肌梗死和/或卒中家族史、肥胖和吸烟。心血管疾病是由心房颤动、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、外周动脉疾病、卒中和静脉血栓栓塞症构成的复合疾病。

CEAP Clinical-Etiologic-Anatomic-Pathophysiologic, 临床病因学解剖学病理生理学; CI:可信区间。

这为现有的有限文献补充了证据，表明吸烟，特别是肥胖(已知会导致静脉淤滞和全身性炎症)实际上是CVI发生的危险因素。

鉴于这两种疾病对公共卫生的重大影响，这一点尤为重要。对于动脉高压和心血管疾病，迄今只有少数研究报告了与CVI之间的独立相关性。尽管现有证据有限，但本研究支持静脉高压和动脉高压之间的相互依赖。外周血管重塑和系统性炎症以及随后的高凝状态是两者的共性，这可能解释了高血压与两个血管床的疾病病理之间的相关性。

研究者承认该研究存在一定局限性。

该研究表明：

CVI与心血管疾病相关，并可预测全因死亡。

这些数据呼吁人们对这种疾病的患病率和临床意义的认识超越了美容问题。这项工作为未来的研究开辟了重要的新任务，包括实验研究、与亚临床疾病病理相关的研究以及可能的干预措施。环境因素(如职业)、饮食、成像方式和遗传变异，将在这一背景中发挥作用。

通过对CVI患者的心血管疾病和相关危险因素的早期检测，评估CVI的临床体征可能是一种改善危险分层的有趣方法。

附：针对上述临床研究，《欧洲心脏杂志》(European Heart Journal) 的随附社论：

腿部是通往心脏的通道：慢性静脉功能不全和心血管疾病之间的联系

慢性静脉疾病和心血管疾病的交集

社论主要谈到以下内容（有删减）：

在对静脉曲张进行评估时，患者经常问，腿部的“循环不良”是否预示着他们将患上心脏病。典型回答是让人安心的，会解释说，腿部的静脉与引起心脏病发作的心脏动脉不同。鼓励有益心脏健康的步行和饮食，但不建议额外担心心血管风险。

Prochaska及其同事发表的上述论文挑战了我们关于静脉和动脉疾病分离的传统思维，并具有重要的临床意义。

慢性静脉疾病在全球范围内的患病率较高，表现多样，从毛细血管扩张到静脉曲张，在晚期病例中，还可出现溃疡。其潜在的病理生理机制涉及多种潜在因素引起的腿部静脉高压，包括静脉瓣膜功能障碍导致的逆行血流、小腿肌泵功能障碍以及包括肥胖和右心衰竭在内的全身血流动力学改变。

慢性静脉疾病的诊断依赖于临床、病因学、解剖学、病理生理学(CEAP)分类系统中包含的典型体格检查特征：毛细血管扩张或网状静脉、静脉曲张、水肿、色素沉着或脂质皮硬化症以及溃疡。治疗包括对所有患者进行压迫治疗和对特定患者进行介入治疗。既往研究探讨了慢性静脉疾病的危险因素，包括年龄、肥胖、女性、吸烟、家族史和既往静脉血栓形成。

慢性静脉疾病和心血管疾病的共同危险因素促使Prochaska及其来自德国古腾堡心脏研究的同事进行了流行病学调查。

在介绍上述临床研究结果之后，社论继续指出：

对6年随访数据所做的评估表明，在校正了心血管危险因素的模型中，慢性静脉疾病可预测全因死亡率，并且在排除基线时有心血管疾病的参与者后的分析中，这一结果仍然存在。

在MyoVasc心力衰竭患者队列中也证明了慢性静脉疾病的预测价值。虽然这不是第一项将静脉疾病与心血管事件联系起来的研究，但目前的研究增加了对慢性静脉疾病谱系的全面评估，表明CEAP分级的加重预示着更高的死亡风险。

慢性静脉疾病死亡风险升高的一种解释包括对心脏产生不利影响并驱动静脉高压的共同危险因素的影响。考虑到腿部水肿是慢性静脉疾病最常见的表现，风险增加也可能反映出腿部水肿是未被发现的心力衰竭的初始体征。与静脉曲张相比，静脉功能不全与水肿、皮肤改变、普遍心血管疾病和死亡风险的相关性更强，这一可能性得到了支持。

尽管如此，研究结果表明，对于有或无明确心血管疾病的成人，通过简单的体格检查来识别慢性静脉疾病具有潜在的临床价值。

虽然本研究没有直接评估静脉和动脉疾病之间的联系，但有越来越多的证据支持共同病理生理学的概念。

血管内皮调节动脉和静脉稳态，心血管危险因素导致全身内皮功能障碍。在糖尿病、肥胖和吸烟患者中，静脉内皮细胞显示一氧化氮信号减少。来自慢性静脉疾病患者的静脉表现出更高的氧化应激、炎症增加和内皮功能改变。

在慢性静脉疾病患者的下肢样本中，血栓形成和炎症的生物标志物也较高，提示静脉和动脉损伤的常见驱动因素。最近对静脉曲张的遗传学研究发现了与静脉血栓形成遗传学重叠的血管发育通路。静脉血栓形成的遗传流行病学显示了与动脉疾病的广泛交叉，包括脂质和纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1)。评估慢性静脉疾病谱的遗传学是否与心力衰竭或动脉疾病共享通路将是重要的。

这些发现产生了许多值得在未来研究中进行研究的问题。目前的研究没有包括有助于阐明静脉症状病因的静脉功能评估，包括静脉高压和静脉回流。随访研究仅评估全因死亡率，未确定心血管事件的具体类型。

慢性静脉疾病仍然可能与动脉粥样硬化、血栓形成和心力衰竭事件存在不同的关联。女性慢性静脉疾病的额外负担需要进一步评估，以确定静脉疾病和动脉疾病之间的关联是否存在性别差异。

米国心脏协会(American Heart Association)发起了一项公众意识活动，在医生面前“脱掉袜子”，以识别外周动脉疾病的存在。

Prochaska等人的研究为我们检查患者的腿部提供了另一个理由，将其作为心脏的窗口来检查慢性静脉疾病的迹象。在未确诊心血管疾病的患者和心力衰竭患者中，观察是否存在静脉曲张、水肿、皮肤改变和溃疡为超额危险度提供了一个简单的临床标志物。

社论最后指出：虽然仍会向慢性静脉疾病患者解释静脉曲张与动脉阻塞不一样。但应该全面评估心血管危险因素的存在，鼓励运动和调整危险因素，并等待未来的研究来确定静脉靶向治疗对心血管疾病的影响。