自然·纳米技术:成都科学家开发出治疗动脉粥样硬化新方法

自然·纳米技术: 成都科学家开发出治疗动脉粥样硬化新方法

四川大学华西医院重症医学研究所研究员宋相容 (Xiangrong Song) 团队联合哈佛大学医学院教授陶伟 (Wei Tao) 团队开发了一种新型药物递送系统，为治疗动脉粥样硬化提供了一种新的方法，研究论著近期发表在《自然—纳米技术》(nature nanotechnology) 上，该系统将来还有望用于治疗其他炎症性疾病。

动脉粥样硬化中斑块的堆积会导致心血管事件，慢性未消散性炎症和活性氧（ROS）的过度产生是斑块进展的主要驱动因素。可以消退炎症和清除ROS的纳米疗法具有治疗动脉粥样硬化的潜力。

在上述研究中，展示了黑磷纳米片（BPNSs）作为治疗动脉粥样硬化的治疗剂的潜力。BPNSs可以有效地清除广泛的ROS，并抑制病变巨噬细胞中与动脉粥样硬化相关的促炎细胞因子的产生。

研究团队还演示了基于ROS反应、靶向肽修饰的BPNS载体，用于将resolvin D1 (TIPS: 一种炎症溶解脂质介质，国内有称其为”消退素 D1“) 输送到病变巨噬细胞，这进一步提高了抗动脉粥样硬化的功效。

靶向纳米疗法不仅减少了斑块面积，还大大改善了高脂肪饮食喂养的载脂蛋白缺陷小鼠的斑块稳定性。

这项研究提出了一种治疗动脉粥样硬化的治疗策略，并强调了基于BPNS的治疗方法治疗其他炎症疾病的潜力。

BPNSs@PEG-S2P/R的合成策略及抗动脉粥样硬化机制示意图。

该研究背景与相关信息

慢性未消散性炎症是动脉粥样硬化的关键驱动因素，动脉粥样硬化的特点是逐渐沉积动脉斑块，最终可能导致动脉粥样硬化事件。因此，抗炎策略已成为临床环境中有前途的治疗方法。

正如最近的一项临床试验所强调的那样——卡纳金单抗抗炎血栓形成结果研究（CANTOS）——涉及约10,000名心肌后梗死患者，使用卡那金单抗治疗，这是一种可以中和促炎性IL-1β细胞因子的单克隆抗体，显著减少了心血管事件的数量。

然而，尽管有希望，但该方案也增加了致命感染的数量，主要是由于宿主防御受损，因为中性粒细胞减少症比安慰剂队列更常见。另一项临床试验——心血管炎症减少试验（CIRT）——表明，使用低剂量甲氨蝶呤（一种抗炎药物）进行全身治疗，未能减少促炎细胞因子的表达或心血管事件。

这两项临床试验的治疗结果表明，向动脉壁的病变区域有效提供治疗药物可以大大提高治疗效果，并最大限度地减少不良反应。

病变巨噬细胞中活性氧（ROS）的过度生产是动脉粥样硬化进展的另一个关键因素，通过增加氧化应激，导致细胞凋亡，以及激活炎症反应。此外，促炎巨噬细胞产生的局部炎症与ROS过量产生有关。

由于炎症是动脉粥样硬化过程中ROS过量产生的一个致病因素，因此解决炎症和抑制病变ROS产生以提高治疗效果的治疗策略-尽管具有挑战性-对动脉粥样硬化管理具有相当大的兴趣。

尽管临床前研究表明，一些纳米疗法具有双重治疗功能，但挑战仍然是它们在疾病部位的低积累、复杂的合成途径和潜在的毒性，这可能会阻碍临床翻转化。

因此，迫切需要合成不仅具有抗氧化和抗炎功能，而且具有增强在疾病部位积累的生物相容性纳米材料。

二维（2D）黑磷纳米片（BPNS）因其独特的物理化学特性和卓越的生物相容性而在纳米医学领域得到了广泛研究。最近的一项临床前研究表明，BPNS可以有效地清除多余的ROS，以改善急性肾损伤。

鉴于这一范式，上述研究团队开发了基于BPNS的生物相容性靶向纳米疗法，不仅改善了病变巨噬细胞的积累，而且能够清除ROS和消退动脉粥样硬化斑块的炎症，解决以前的缺点。

与涉及纳米载体输送药物的传统策略相反，该团队开发了一种创新的“纳米输送药物”方法来治疗动脉粥样硬化。

具体来说，他们利用BPNS的药物携带能力来加载 resolvin D1 (RvD1)，这是一种在易损动脉粥样硬化斑块中缺乏的消炎脂质介质。

虽然RvD1负载的BPNSs清除了周围的ROS，但BPNSs的降解在病变巨噬细胞中选择性地释放RvD1，从而提高了动脉粥样硬化的载脂蛋白E-缺陷（Apoe-/−）小鼠模型中的抗动脉粥样硬化功效。

利用靶向肽修饰和促炎提示反应药物输送纳米平台，这种增强的治疗策略不仅有效地改善了动脉粥样硬化斑块中的氧化应激，而且还有效地向Apoe-/-小鼠的病变巨噬细胞提供了促炎症消退药物，突出了其治疗动脉粥样硬化和其他炎症疾病的前景。

该黑磷靶向纳米药物在多种AS动物模型中不仅能减少斑块面积，而且能显著提高斑块的稳定性，表现出良好的可重复性和非模型依赖性。

重要的是，研究团队利用放射化学、流式细胞术、近红外成像和组织学等方法，系统地研究了BPNSs@PEG-S2P/R在AS模型小鼠体内的药代动力学、生物分布以及在AS斑块和血管细胞内的积累与相互生物作用等。

研究团队对斑块内巨噬细胞进行单细胞RNA测序分析，探究了该黑磷靶向纳米药物治疗动脉粥样的潜在机制。

结果表明，该靶向药物可能主要通过调节相关基因或信号通路的表达，诱导巨噬细胞炎症和氧化应激消退，从而表现出优异的疗效。