感染与荨麻疹

　　感染参与包括变态反应性疾病在内的众多非感染性疾病的发生发展，这是一个十分普遍的现象。荨麻疹，无论是急性或慢性，其发病与感染均有较为密切的关系。感染的因子包括病毒、细菌、真菌、支原体、衣原体、寄生虫等，感染的形式包括急性感染、慢性感染、局部感染和全身性感染等。但到明确为止，感染引发荨麻疹缺乏大样本多中心高级别的临床证据，感染引发荨麻疹的机制并非十分清晰，积极抗感染治疗对缓解荨麻疹的症状、缩短病程、减少复发的价值仍然存在很大的争议。本文就有关问题简述如下。陆军军医大学西南医院皮肤科郝飞

一、参与荨麻疹发生发展的感染因子

荨麻疹发病涉及到外源性因素和内源性因素两个方面。一些物理因素明确参与荨麻疹的发生发展，药物、食物也与荨麻疹发生关系密切。相对于上述这些因素，感染在荨麻疹发生中的作用不十分容易明确，且感染通常较为隐匿，临床无法确定荨麻疹发作与感染存在必然的关系。

有研究报道很多病原生物参与荨麻疹的发生或引起风团样损害（表-1），其中细菌感染较为常见。在急性荨麻疹发生中，金黄色葡萄球菌感染及链球菌感染是重要的致病因素。在慢性荨麻疹发病中，幽门螺杆菌感染最受到关注，特别是在治疗抵抗的慢性荨麻疹患者中。儿童荨麻疹患者中，病毒感染相对较为常见，特别是临床较难意识到的柯萨奇病毒、埃可病毒及其他肠道病毒是重要的感染因子，呼吸道合胞病毒、肝炎病毒也时有报道参与发病。在西方发达国家，肠道寄生虫感染并非成为荨麻疹发生的主要原因，但在某些特定的寄生虫流行区，可能发挥较为重要的作用，如肠类圆线虫病等。

二、感染类型与荨麻疹的发生

 感染可以表现不同的类型。从感染的过程来看，有急性感染、慢性感染、潜伏性感染；从感染的性质来看，有隐性感染、亚临床感染、现症感染、寄居感染等，从感染的部位看，有局限性感染和全身性感染，后者又包括菌血症、毒血症、败血症、脓毒血症、病毒血症等。不同的感染过程，引发机体反应的机制不同，因此与荨麻疹发生的关联性有差别。

 表-1   可能参与荨麻疹发病的感染因子

感染生物类型

感染生物名称

  细菌

葡萄球菌、链球菌、幽门螺杆菌、耶尔森菌、铜绿假单胞菌、军团菌、变形杆菌、伤寒杆菌等。

  病毒

粘液病毒、副粘液病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、流感病毒、EB病毒、腺病毒、B病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰质炎病毒、其他肠道病毒等。

  衣原体

鹦鹉热衣原体、肺炎衣原体、沙眼衣原体等。

  支原体

肺炎支原体、人型支原体、生殖支原体等。

  真菌

念球菌、马拉色菌、表皮癣菌、曲霉等。

  立克次体

东方立克次体、普氏立克次体、斑疹伤寒立克次体等。

  螺旋体

钩端螺旋体、回归热螺旋体、苍白螺旋体等。

  放线菌

以色列放线菌、牛型放线菌等。

  诺卡菌

星行诺卡菌、巴西诺卡菌等。

  寄生虫

蛔虫、钩虫、血吸虫、肺吸虫、肝片吸虫、华支睾吸虫、梨形鞭毛虫、类圆线虫、阿米巴原虫等。

急性感染通常与急性荨麻疹关系更为密切。如葡萄球菌、链球菌局部感染，表现为咽喉红肿、疼痛，扁桃体肿大等，可以并发急性荨麻疹过程。一些呼吸道病毒感染或肠道病毒感染，也可以引发急性荨麻疹，这在儿童中十分常见。有研究发现，在儿童发生的急性荨麻疹中，感染占主导地位，占48.4%。在这些感染因子中，30%患儿是病毒感染。也有研究发现，儿童急性荨麻疹中溶血性链球菌占40.6%。此外，肺炎支原体感染也是儿童急性荨麻疹重要的感染因子。慢性感染也可以引起急性荨麻疹，如乙型肝炎病毒感染的急性期，有表面抗原血症时，可以引起一过性风团形成，表现类似于急性荨麻疹过程。

慢性感染是慢性荨麻疹的发病或反复发作的重要因素之一。幽门螺杆菌感染是胃部常见的定植性细菌，参与胃病特别是慢性胃炎、胃溃疡、胃癌的发生。幽门螺杆菌被认为是慢性细菌感染中与皮肤病密切相关的最重要的病原体，被认为参与荨麻疹、玫瑰痤疮、坏疽性脓皮病、多形红斑、白塞病、Sweet病、口周皮炎等多种炎症性皮肤病，其中与荨麻疹关系研究十分受到关注。

局灶性感染（focal infections）被认为在慢性荨麻疹发病中起重要的作用。局灶性感染主要指发生在牙齿、鼻窦、扁桃体、胃肠道、胆囊、生殖道等慢性感染，涉及到的感染因子包括细菌、真菌、寄生虫等多种病原生物。有研究发现，慢性荨麻疹患者中，有32%患者存在鼻窦炎，有29%存在牙源性感染。部分局灶性感染可以可无症状，有10%-42%患者血清抗链球菌抗体阳性。

三、感染引发荨麻疹的发生机制

感染引发荨麻疹的机制并不十分清楚，可能存在多种活化肥大细胞途径，导致荨麻疹的发生。总体上其发生机制分为免疫机制和非免疫机制。

1.感染介导荨麻疹的免疫机制  荨麻疹免疫机制分为IgE依赖的和IgE非

依赖两种，感染通过免疫机制引发的荨麻疹同样存在上述两大类机制。无论是细菌、病毒或其他病原生物，其组成的成分可以作为变应原，诱导机体产生特异性IgE，通过I型变态反应，引发荨麻疹，这可能是感染在诱发急性荨麻疹的机制之一。另外也可以诱发机体产生特异性IgG或活化T细胞，通过II、III和IV型变态反应，活化肥大细胞，这种情况可能与慢性荨麻疹发生关系密切。有研究发现，大约30～40%慢性自发性荨麻疹患者存在自体血清皮肤试验（ASST）阳性，其中病毒或细菌感染是被认为引发自体反应的重要因素。

2.感染介导荨麻疹的非免疫机制  感染介导的非免疫机制在荨麻疹发生中

占主要作用，涉及到的机制也比较复杂，主要存在以下几方面机制：①通过Toll样受体（TLRs）介导肥大细胞活化。肥大细胞表面存在多种类型的TLR受体，感染因子其表面成分可以直接结合TLR受体，活化肥大细胞；②通过引发系统性炎症反应，活化肥大细胞。无论全身感染，还是局灶性感染，均可以引发系统性炎症反应（systemic inflammatory response）。由于肥大细胞表面存在多种细胞因子或趋化因子的受体，可以结合炎症因子，使肥大细胞不稳定或被活化，引发荨麻疹发生；③直接刺激肥大细胞脱颗粒。某些病毒成分或细菌毒素，可以不通过机体免疫反应过程，也不借助于肥大细胞表面受体，直接刺激肥大细胞脱颗粒，其机制类似于假变态反应过程；④感染后刺激机体产生抗体，并结合后形成抗原抗体复合物，活化补体，由补体介导肥大细胞脱颗粒。⑤感染后协同其他致病因子促进肥大细胞活化，如有研究认为，幽门螺杆菌感染后可以促进肠道黏膜通透性增加，有利于包括过敏原等物质进入血液，加重荨麻疹发病。

幽门螺杆菌感染是否诱发或加重慢性荨麻疹有很大的争论，其机制也不清楚。有研究认为，在幽门螺杆菌感染情况下，胃肠黏膜屏障通透性增加或受到破坏，致进入肠道抗原或其他促炎症因子更易吸收并暴露于免疫系统而诱发或加重慢性荨麻疹。另外幽门螺杆菌毒素或成分作为超抗原，或在体内形成抗原抗体复合物或幽门螺杆菌模拟抗原包括Lewis抗原、唾液酸糖基结合物(sialylated glycol-conjugates)和层黏素及其残基，诱发或加重荨麻疹的炎症过程。调查发现，慢性荨麻疹患者其幽门螺杆菌感染率并不比正常人群高，体内外研究缺乏幽门螺杆菌引发慢性荨麻疹的直接证据，故目前尚难以肯定幽门螺杆菌感染与慢性荨麻疹存在必然的联系，可能仅在某些患者发病中起促进作用。

四、感染引发荨麻疹的临床处理

感染与荨麻疹关系密切，但并非唯一关键因素。正确评价感染在荨麻疹发病中的作用，有利于指导临床工作。

临床上判断感染与荨麻疹关系主要从以下几个方面考虑：①年龄。感染在不同年龄荨麻疹发病中的作用有显著的差别，儿童或青壮年荨麻疹与感染的关系更为密切，尤其是儿童中病毒、细菌和寄生虫感染可能成为重要的因素。②荨麻疹类型。通常急性荨麻疹与急性病毒或细菌感染的关系更为密切，而局灶性感染或其他慢性感染与慢性荨麻疹有一定的关系。诱导性荨麻疹（inducible urticaria）患者，包括物理性荨麻疹和非物理性荨麻疹，通常与感染关系不密切。③发现各种感染疾病的存在。如通过询问病史，或进行必要的检查可以发现一些局部或全身感染，特别是慢性惰性感染。要特别关注某些局灶性感染如鼻窦炎、牙周炎、咽炎、胃炎、胆囊炎、附件炎等。④外周血细胞检查。急性荨麻疹原因不明的外周血白细胞升高，需要考虑与感染有关，但已经系统应用糖皮质激素可以使外周白细胞升高，不要误认为存在感染。白细胞不升高甚至降低可能与病毒感染有关。慢性感染，包括慢性局灶性感染，通常外周血白细胞无明显的升高。血中嗜酸细胞升高可能提示寄生虫感染，特别是蠕虫感染，但原虫感染如阿米巴原虫感染可以不升高。此外嗜酸细胞计数升高同样发生在各种过敏症患者，需要注意鉴别。⑤开展一些必要的检查，特别是抗组胺治疗抵抗的患者，包括幽门螺杆菌感染血清学检查、抗链球菌抗体、各种病毒抗原或抗体检测、粪便虫卵检查等，及时发现可能的病原体。此外血清C反应蛋白（CRF）和降钙素原也是筛查慢性荨麻疹与感染的指标。特别指出，如果风团是感染性疾病的一部分，而并非是单纯用荨麻疹解释时，属于荨麻疹性综合征，非实际上的荨麻疹，应该诊断为感染性疾病，而且需要按感染性疾病治疗，以免延误病情，造成不良后果，特别是表现为急性荨麻疹时。

关于荨麻疹治疗中抗感染治疗的价值。通常急性荨麻疹患者，如果考虑病毒感染时，因无论是病毒感染本身，还是荨麻疹过程，都是一过性且自限性，可以不考虑抗病毒治疗；如果明确是细菌感染诱发的急性荨麻疹，特别是发现有明确的感染灶，或病原分离阳性，可考虑选择针对细菌敏感的抗生素，以防止感染加重或扩散，特别是合并使用糖皮质激素时更需要抗生素治疗；对于慢性荨麻疹，如果抗组胺药物有效，即使发现有明确的慢性感染存在，也可以先不考虑抗感染治疗。慢性荨麻疹合并慢性感染时，出现以下情况可以考虑抗生素治疗：①抗组胺药有效，停药后很快反复；②抗组胺药治疗抵抗，需要结合非抗组胺药治疗，甚至联合治疗无效；③ASST阳性，伴有幽门螺杆菌感染证据；④不明原因的C反应蛋白升高，或伴降钙素原升高；⑤局灶性感染加重与慢性荨麻疹发作关联密切。不同感染需要选择不同抗菌药物，对于鼻窦、牙齿、腹腔、盆腔等局灶性感染患者，需要兼顾厌氧菌感染的治疗。具体的治疗方法，见本书治疗部分。

如果明确感染与荨麻疹存在必然联系时，预防荨麻疹反复需要适当锻炼身体，改变不良生活习惯，提高机体的抵抗力，也是预防和治疗荨麻疹的重要措施。

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备注：本文大部分内容已经发病在<中华皮肤科杂志>上