甲状腺眼病诊断与治疗的思路

甲状腺相关眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是一种常见的眼眶疾病，发病率居成人眼眶病首位。TAO与自身免疫性甲状腺疾病有关，主要发生在格雷夫斯病（Graves’disease，GD）甲状腺功能亢进患者中，少数发生在甲状腺功能低下或正常患者中，发病率女性16/10万，男性2.9/10万。眼部表现与甲状腺功能异常可同时、提前或滞后出现，可单眼发病或双眼同时发病。广东省中医院内分泌科罗露露

一、临床表现

TA0的主要临床表现有眼睑退缩、上睑迟落、眼球突出、复视、眼球运动障碍、结膜充血水肿，重者出现角膜溃疡和视神经病变。

研究者丹麦奥尔堡大学临床医学研究所的Peter Laurberg及其同事入选215例中重度Graves眼病患者对其进行了前瞻性研究。结果发现，复视是导致大多数（54%）患者被确诊为Graves眼病的最常见症状，其次分别是眼运动受限（13%）、视力受损（12.5% ）、严重炎症（11.1%）及≥25 mm的突眼（9.7%）。

甲亢还有以下眼征：1.Stellwag征：瞬目减少；2.Graefe征：眼球下转时上睑不能相应下垂；3.Mobius征：表现为集合运动减弱，即目标由远处逐渐移近眼球时，两侧眼球不能适度内聚；4.Joffroy征：上视时无额纹出现。

二、活动期和非活动期判断

GO按活动性分为活动期和非活动期，GO临床活动性采用CAS评分标准，以下7项中出现3项以上为活动期GO，否则为非活动期GO。

（1）自发性球后疼痛；（2）眼球转动时诱发疼痛；（3）眼睑充血；（4）结膜充血；（5）泪阜或皱襞肿胀；（6）眼睑肿胀；（7）结膜水肿。

三、严重程度分类

按严重性分为轻度、中重度和视力威胁型（极重度）。欧洲Graves眼病专家组对TAO严重程度分级提出建议：（1）轻度：眼睑退缩<2mm，眼球突出度超正常值<3mm，眼眶软组织轻度受累，无复视或仅有一过性复视，角膜暴露症状对滴眼液有效；（2）中重度：眼睑退缩≥2mm，眼球突出度超正常值≥3mm，眼眶软组织中重度受累，间断或持续性复视；（3）威胁视力：患者出现甲状腺功能障碍性视神经病变（dysthyroid optic neuropathy，DON）和/或角膜损害。

四、治疗策略流程（见图）

五、治疗

（一）常规治疗措施：

除极轻度GO外，其余GO患者均应转诊至甲状腺眼病专科就诊。大多数轻度GO 患者仅需随访观察。此外，应积极控制甲状腺功能异常，避免吸烟,同时采取局部治疗措施(人工眼泪及润滑软膏)。

1 戒烟

吸烟与GO存在着密不可分的联系。首先，吸烟者GO 严重程度明显高于非吸烟者；其次，吸烟者在放射治疗后更易出现GO 或GO 恶化；再者，吸烟将影响免疫抑制治疗的效果；而戒烟可极大改善预后。因此，无论是否存在GO，应告知所有Graves 甲亢患者进行戒烟。

2 甲状腺功能紊乱及治疗

由于甲亢及甲减均会对GO 造成不利影响，因此，及时纠正甲状腺功能异常并维持其稳定是极为必要的。抗甲状腺药物及甲状腺切除术均不影响GO 病程。然而，放射碘治疗可导致GO 发生或进展的风险轻度升高，尤其是吸烟、严重甲亢(高游离甲状腺激素水平及(或)高促甲状腺激素受体抗体)及近期发病的甲亢患者。当高危GO 患者在放射碘治疗时,预防性服用强的松能避免不良反应。一般认为，强的松起始剂量为0.3 ~0.5mg·kg-1·d-1 ，治疗周期为3 个月。低危GO 患者可考虑强的松低剂量起始0.2mg·kg-1·d-1 ,持续6 周。若不存在其他危险因素，尤其是吸烟，且无甲减发生，非活动性GO 患者可接受放射碘治疗，无需GCs 预防。放射碘治疗后须密切监测甲状腺功能,若出现异常，应立即纠正。抗甲状腺药物、甲状腺切除术及放射碘治疗(视病情服用糖皮质激素预防)对甲亢而言均是有效治疗，但是，目前仍缺乏大量证据证明它们对GO的影响存在差异。治疗选择更多是依据患者个体情况及意愿。

（二）轻度GO的治疗

大部分轻度GO 患者，在基础治疗上+补硒治疗。最新欧洲指南将补硒纳入轻度GO 的治疗方案：2011年，Marcocci等在硒缺乏地区的一项大型多中心随机双盲安慰剂对照试验结果显示，对于病程较短的轻度GO患者，硒补充治疗6个月后,眼部症状及生活质量(QOL)显著改善,停药12个月后疗效仍可维持,而且,硒治疗降低了轻度GO 进展为中重度的比例。因此，指南推荐,对病程较短的轻度GO 患者给予为期6个月的硒制剂治疗。不过，由于上述研究的受试者均来自缺硒地区，因此，硒补充治疗对富硒地区轻度GO患者的获益及安全性仍未知晓。

（三）中重度活动期GO的治疗

1.一线治疗：指南推荐采用大剂量激素静脉冲击治疗作为中重度活动期GO的一线治疗方案。给药途径：近年来，大量研究结果证实：糖皮质激素治疗对控制病情、改善症状明显优于安慰剂[9]，且静脉给药比口服给药更有效。给药方案：大部分患者可采用如下方案：甲强龙0.5 g/次/周×6 周+0.25 g/次/周×6 周（累积剂量4.5 g）；部分严重的患者可增大剂量：甲强龙0.75 g/次/周×6周+0.5 g/次/周×6周（累积剂量7.5 g）。

根据经验,治疗后早期(2周之内)显效与否是预测长期疗效的重要因素。一般而言,静脉GCs 脉冲治疗不应持续超过12周，甲基强的松龙累计剂量应<8 g。

安全性方面：建议单次剂量<750 mg，累计剂量<8 g，同时避免连续2d治疗。治疗前应行肝酶、肝炎病毒标志物、空腹血糖及肝脏超声检查。近期感染病毒性肝炎、肝功能明显异常、严重心血管并发症、未控制的高血压、精神异常及控制欠佳的糖尿病为激素冲击的禁忌证。治疗期间应每月监测肝酶、血糖及血压。推荐常规使用质子泵抑制剂预防消化道溃疡。此外,在GCs 治疗过程中应适当补钙，尤其是对存在多个骨质疏松危险因素的患者。

2.二线治疗：

临床上,静脉GCs 治疗后疗效不佳或无效及复发者亦不少见。对于此类人群的治疗极富挑战。倘若患者不愿接受GCs重新治疗或因其不良反应而无法选择时，GO 的治疗将更为棘手。如若患者GO 仍处于活动期，则有以下6种方案可供选择。

（1）第2疗程静脉GCs 治疗：对GCs 耐受，且甲基强的松龙积累剂量不超过8g 的情况下，可选择静脉GCs 第2 疗程治疗。

（2）口服糖皮质激素联合眼眶放疗：研究显示，眼眶放射治疗可改善复视和眼球运动，并且与口服激素治疗具有协同效应。通常采用的放疗方案为：连续2周内每眼给予10次放疗，每次2 Gy，或者连续20周内每周每眼给予1次放疗，每次1 Gy。两种方案的疗效相当，每个眼眶的累积剂量均为20 Gy。持续2 周的方案虽最为常用，但与每周1Gy持续20周相比,两者疗效虽相似，但后者耐受性更佳。眼眶照射可引起轻微的眶周症状或GO一过性加重，小剂量口服GCs 即可控制。

（3）口服糖皮质激素联合环孢素：随机对照研究显示在中重度活动期GO患者中联合应用环孢霉素和口服糖皮质激素比任何一种单独应用均有效。2 项研究均证实联用的优势。第一项研究：口服强的松(100 mg/ d 起始，逐渐减量，3 个月后停药)单药或联合环孢素A(5mg·kg-1·d-1，维持12 个月)治疗中重度活动性GO 的研究显示，联合组预后明显优于单药组，且联合组GO 复发率大幅降低。第二项研究：对于强的松(60 mg/ d 起始)或环孢素A(7. 5mg·kg-1·d-1 )单用疗效欠佳者，两药联合后约60%患者症状较前缓解。环孢素A 最常见的不良反应为剂量依赖的肝肾毒性、牙龈增生,偶有肌酐轻度升高。此外,亦可见克雷伯氏肺炎、肌酐不可逆升高及血压一过性升高等。

（4）利妥昔单抗：早前，利妥昔单抗被认为是活动性GO 患者静脉GCs 治疗无效时的首选。随着研究的深入，利妥昔单抗治疗中重度活动性GO 的资料层出不穷。2 项小样本临床试验得出结论相悖的结果。Salvia 等发现，与静脉GCs 组比较,利妥昔单抗组GO 进入非活动期的比例明显增加；并且，利妥昔单抗组治疗后GO 未再呈现活动状态，而GCs 静脉给药组约有31% 的患者复现活动性;此外，利妥昔单抗组在改善眼球运动及QoL 方面稍优于静脉GCs。源自Stan 等的数据却显示，利妥昔单抗组与安慰剂组在治疗GO 上并无明显差异。2 例治疗前无明显或即将发生甲状腺功能异常相关性视神经病变(DON)的患者，在利妥昔单抗治疗后出现DON。两项研究结果大相径庭的原因仍难以解释，可能与后者的病程较长有关。由于存在争议，目前，暂不考虑将利妥昔单抗作为中重度活动性GO的一线治疗，而将其推荐为静脉GCs 治疗无效时的二线治疗方案。对于即将出现DON 或病程较长的GO，不推荐使用利妥昔单抗。输液反应是利妥昔单抗最为常见的短期不良反应。偶可见一过性眶周水肿，更有甚者，可导致严重感染及多发灶脑白质病。治疗前使用抗组胺药物及100mg氢化可的松可减少不良反应发生。

（5）眼眶减压手术：部分病程较长的患者停用糖皮质激素后活动性眼征持续存在，主要是因为眶部血管回流障碍所致，可考虑行眼眶减压术增加眼眶静脉回流而改善眼部临床表现。

（6）其他治疗：局部注射醋酸曲安奈德可以减少近期出现的活动期GO的复视和眼外肌大小，减轻眼睑肿胀和近期出现的眼睑退缩。有研究显示，静脉应用免疫球蛋白类较口服大剂量激素有效，但其代价高昂并有病毒感染风险，限制了其临床广泛应用。

（四）威胁视力GO 的治疗

甲状腺功能异常相关性视神经病变(DON) 与角膜破裂是威胁视力的两大因素。由于DON 及(或)严重角膜暴露[大量上皮及(或)间质细胞缺陷]或角膜破裂(后弹力层膨出或直接穿孔)所导致威胁视力的GO 需紧急治疗。2016 版指南同样对此作出详细推荐。

眼球半脱位被认为是视神经牵拉及(或)角膜破裂的潜在病因。严重角膜暴露应尽可能采取药物或渐进性侵入手术以确保避免病情进展导致角膜破裂。近期进展的脉络膜褶皱(眼外肌增粗导致眼球凹陷)及眼球半脱位，应尽快行眼眶减压术,否则将造成永久性视物变形症。

通常情况下,超大剂量静脉GCs(甲基强的松龙500 ~1000mg 连续治疗3d 或在第1 周内隔日冲击)应作为DON 治疗的一线选择。如果治疗后DON 缓解或在2 周后改善，应继续每周一次甲基强的松龙脉冲治疗，其疗程同中重度活动性GO。

若2周内疗效不明显或疗效欠佳，或视觉功能迅速恶化(视力/视野)，应立即行眼眶减压手术。

（五）中重度非活动期GO的治疗

GO患者病情稳定至少6个月后，仍存在与本病相关的视功能或生活质量明显影响时，可采取选择性的康复性手术治疗。手术类型及术式应依据外观缺损及(或)功能损害程度进行抉择。眼眶减压术、斜视矫正术，眼睑延长术及眶周整容术均应列入考虑范围，且应当按照既定的顺序进行,以避免前后手术交叉感染。当GO 处于非活动期至少6 个月时，患者视力或QoL 受到明显影响时，可考虑康复手术治疗。若需进行多个手术时，眼眶减压术应先于斜视矫正术，随后则为眼睑延长术。

六、小结

综上，新版指南对轻度突眼的硒制剂补充，中重度活动突眼的一线、二线治疗选择，威胁视力GO 的治疗等问题给予更新。而在GO 严重度及活动度评估、GO 一般防治措施、中重度非活动性GO 的手术治疗方面，则未有明显变动。EUGOGO指南旨在降低GO发病率、改善患者QoL,并避免病情进展。对Graves 甲亢的早期诊断及治疗、戒烟、轻度GO 硒补充治疗、更好的控制甲状腺功能及更为严谨的监测等，均是预防GO 的有效手段。尽管对GO 病理机制的认识已取得重要进展，遗憾的是，由于缺乏针对其发病机制的治疗手段,严重及复杂GO 的管理仍未令人满意。一些临床新药的疗效仍需大量随机对照研究来验证。