放射外科现状和新趋势

放射外科现状和新趋势：立体定向技术，放射生物学、动静脉畸形

《Journal of Neurosurgery》杂志 2019年6月刊载[130(6):1789-1798.]美国 Kondziolka D.教授的综述《立体定向放射外科现状和新趋势Current and novel practice of stereotactic radiosurgery.》

 

立体定向立体定向放射外科作为一门神经外科学科出现，是为了有能力操控大脑或神经组织，目标是使神经外科疾患获得最低限度的治疗和安全有效的医治。也许没有其他神经外科分支会像放射外科这样，在整个脑肿瘤治疗、血管疾病治疗和功能障碍治疗的整个学科领域具有如此大的颠覆性。放射外科成为主流，由数千份同行评审的结果报告支持。本文回顾了当前的实践，重点放在挑战、新兴趋势和研究领域。

立体定向放射外科已经彻底改变了神经外科和放射肿瘤学的实践，对比如内科肿瘤学，神经耳科学，疼痛治疗，神经病学和神经影像学等其他专业也有重大影响。涵盖多种不同疾病所发表的文章数量庞大、视野全面，且研究期长。对继发恶变的担心恶性转化已被长期安全的报道所化解。有时遇到的放射性相关损伤或放射副反应应被视为预期组织反应的一部分，幸运的是，相对很少出现。已发表的剂量-反应数据已带来安全的结果。本文叙述的内容包括目前的现状，理念的拓展，以及研究探索的新途径。

立体定向放射外科治疗的技术方面

可以使用许多不同的技术来施行放射外科治疗程序。这其中包括基于光子和基于质子的设备。用来治疗大量病人的所安装的设备中包括(Elekta AB公司)Leksell伽玛刀，(Accuray公司)射波刀以及不同的改进型直线加速器系统。超过100万患者接受了伽玛刀放射外科治疗，很明显这个理念已被应用于大量颅内疾病患者以及少量的有选择的颅外肿瘤和血管畸形患者中。

在过去的40年里，大多数病人都是在安装刚性立体定向框架后接受立体定向放射外科治疗的。几种直线加速器系统使用面罩固定，当做得好的时候可以提供相当的精确度和准确性。然而,对于小体积靶区和关键位置的靶区，我仍然认为，刚性头架固定提供了绝对的准确性和可靠性。和任何设备一样，头架必须正确和安全地安装。在使用ICON型伽玛刀进行多次放射外科治疗过程中我们使用面罩固定，以针对更大体积的病变或脑转移瘤切除术后的瘤床。我发现在适当选择的能忍受面具，且在照射中能限制自己身体的移动的病人中，面罩固定是可接受的。大多数病人只能忍受面罩固定30分钟。相比之下,需要多个小的等中心点死亡•选择后的多发性转移瘤和复杂颅底肿瘤患者，所需接受放射外科治疗暴露时间远远超过30分钟。在这种情况下，刚性固定的头架更为合适。

成像序列仍然在不断改善。无论是否进行对比剂注射，高分辨率磁共振MRI都是正确识别和勾画靶区结构的关键所在。对于颅神经勾画理想的是进行特定的长弛豫时间序列扫描，这取决于影像系统制造商。许多放射外科软件系统，(如，Brainlab Elemants software)，可以自动分割感兴趣的结构，这可能对临床医生会很有帮助。余下的是我们欠缺快速研究肿瘤代谢的能力。此外，我们缺乏关于动静脉畸形(AVM)血液流动的信息，而这可能对剂量规划很有用。虽然功能成像可以在放射外科治疗前进行并得到联合配准(co-register)，但在常规剂量计划中并不常用。

放射生物学

放射外科的价值取决于放射生物学对靶组织的影响。有很多评估潜在放射生物学效应的方法。这不仅在剂量规划中很重要，而且在结果评估中也很重要。通常情况下，临床医生会考虑剂量对病灶和病变周围区域的作用。关于剂量衰减或“剂量梯度”的重要性的研究很少。研究表明这可能与放射外科治疗三叉神经痛后的疼痛缓解无关。最近的一项分析表明，梯度衰减可能与在小的脑转移瘤的治疗中有更好的肿瘤控制有关。

剂量率可能是一个重要的放射生物学的因素。这取决于不同的放射外科治疗设备，也取决于伽玛刀外科治疗中钴-60的活度。虽然更快的剂量率可能具有较强的放射生物学效应，实际效果如何并不清楚。使用计算机算法对处方剂量进行计算，但一些研究人员争论认为，不同的算法可能更好。这会利用到靶区组织“生物有效剂量（biologically effective dose）”的概念。这方面的工作正在进行中。在我看来，未来放射外科设备应改进放射生物学的效应。这将使一个更强有力的内在的靶区效应而又减少对周围组织的照射。也就是说，或多或少有点放射敏感性的单个肿瘤的不同部份的具体受照剂量情况可能有差异。例如,显示瘤内乏氧和耐放射性的中央坏死的转移瘤的治疗计划，可能与治疗类似体积的均匀实质性肿瘤的治疗计划不同。

动静脉畸形

关于立体定向放射外科治疗AVMs的效应，已经发表了许多文章。这些研究着眼于临床结果，剂量反应，安全性、病灶位置、剂量分期及副反应。自ARUBA(关于未破裂的脑动静脉畸形的随机试验)发表以来，有很多文章将放射外科治疗未破裂的AVMs患者的治疗结果同这个试验得到的数据作比较。这些数据支持使用放射外科治疗预计至少可以存活12 - 15年的未破裂的AVMs患者。在这样的情况下，随着时间的推移，具有潜在的并发症发生率的AVM闭塞的价值就超过了与只进行观察处理有关的结果。

一些中心使针对大体积AVMs采用多次（multi-session）放射外科治疗方法。尽管(在个人交流中)我已经知道Wurm 及其同事们提出了一些令人印象深刻的结果，但没有关于这一理念的强有力的治疗结果数据。其他人则使用了对整个体积的较低初始剂量，对持续存在的AVMs需要在几年之后重复进行放射外科治疗。其他的,包括我们的团队，都使用了体积分期(volume-stage)的方法，对AVM的组成部分每隔4-5个月左右进行一次照射。通常，每次治疗期间靶区体积小于10 cm3，尽管所治疗得体积可能高达15cm3。很明显，由于分别存在过多的手术风险或非最佳反应的可能性，大的AVMs不适合切除或血管内栓塞，我们需要对有症状的病人做得更好。我仍然相信，对AVM的血液流动的更好的和更多的了解是提高放射外科效果的关键。根据这些信息,针对AVM的不同部分，放射外科的能量可以有不同的侧重。畸形的关键部位，我们常用功能性MRI的信息作为剂量规划的一部分(图1)。

AVM放射外科的一个关键限制仍然是靶区血管闭塞的潜伏期。虽然这些数据表明，在此潜伏期，出血率可能会略有减少，但出血仍然会发生。我们积极使用血管内治疗技术来解决出血的血液动力学危险因素。随着经静脉栓塞技术的改进所得到的经验，以及对并发症发生率的概况有了更清楚地理解，使用放射外科和血管内手术联合的方法可能带来总体结果会有显著改善。

 

三叉神经痛

立体定向放射治疗难治性三叉神经痛是一种常见的适应证。在过去的25年里发表了大量的报告详细叙述临床结果。在大多数中心，技术是标准化的。使用高分辨率成像是为了便于精确小体积照射脑桥前部的三叉神经。瞄准精度是在这个手术的关键，确实有神经以外的其他结构被照射的例子。对于绝大多数病人，神经都能看得很清楚。对蛛网膜下腔小，或有时曾接受过微血管减压的病人识别神经可能会更有挑战性。高分辨率长驰豫时间序列对颅神经的识别是很好的。三叉神经受照的最大剂量通常是80或85Gy，保留脑干表面受照低剂量。对许多病人来说，止痛可在数天或数周内迅速发生，尽管注意到平均受益时间约为1个月，这种作用会持续存在几个月。处于剧烈的持续疼痛中，且有进食和饮水困难的病人，其他技术，如经皮神经根切断术或微血管减压术，可能对更快地缓解疼痛有好处。疼痛的原因可以是特发性的，也可来自血管压迫、多发性硬化症，或是由于一些未知的原因，放射外科提供了一种比药物治疗更可取最简单直接的方法。因良性根部肿瘤压迫所引起的三叉神经痛的患者，目前我们赞成联合的剂量计划，对近端三叉神经提供80Gy的高剂量照射，随剂量下降，形成12-13Gy的边缘剂量包裹肿瘤。这个概念最早由Kim等报道的。

有很多研究在放射外科治疗和其他外科治疗之间比较结果。恰当选择的微血管减压术患者有良好的临床获益记录，许多病人得到长期缓解。我们认为，年轻或医学上健康、影像学上可识别有清晰的受血管压迫的患者，微血管减压术应该是主要的手术选择。

目前的一个问题是这种疾病接受手术的时机。在大多数情况下，病人通常在初次诊断数年后才来看外科医生。这是因为疼痛的发作会有起伏，通常会尝试一种或多种药物治疗。在我们自己实践中，第一次进行神经外科手术，通常是在疼痛发作后8年左右。Lunsford和他的同事(Mousavi等)报道了他们的研究数据显示，在发病的第一年之内接受放射外科治疗的患者的预后有所改善。这也许会产生直觉，在病人三叉神经痛的生理情况变得对任何形式都难以治疗之前进行放射外科治疗。我们目前正在对一个庞大的多中心病人队列评估这个想法。

另一个问题是关于复发三叉神经痛的处理。病人能承受多少次放射外科治疗?已有报道，第二次放射外科治疗的效果会促进第一次治疗的效果，通常是针对在最初有良好反应然后出现一些疼痛复发的病人。数据表明在很多病人都可以达到疼痛缓解，但较少病人能达到无疼痛发作，并停止使用药物治疗。第三次放射外科治疗的价值也有过报道。我们认为这在与多发性硬化症有关的三叉神经痛患者或在选定的其他有长期三叉神经痛病程的患者中是可行的。

其他面部疼痛综合征和头痛

鉴于放射外科治疗三叉神经神经功能和生理方面作用价值，它也被用来对三叉神经痛以外的其他颅面疼痛疾病调节三叉神经的传入的输入。主要应用于慢性丛集性头痛(CCH)的治疗。放射外科治疗的选择包括三叉神经放射外科(与治疗三叉神经痛相似)或三叉神经与蝶腭神经节的联合放射外科治疗。(我更喜欢)后一个的治疗想法，是连带影响传入和传出的生理学。慢性丛集性头痛(CCH)可能与血管舒缩综合征有关。一般情况下,通常是在如使用抗惊厥药物、强的松、钙通道阻滞剂，氧气疗法等药物治疗失败后，放射外科治疗被认为是用来针对医学上的难治性的慢性丛集性头痛(CCH)患者。一些研究表明，较(病因不清楚的)三叉神经痛患者，CCH患者接受放射外科治疗后面部感觉丧失的发生率较高。一项多中心研究比较了1个靶点和2-个靶点的概念没有显示出明显的获益。

Peter Jannetta医生建议使用放射外科来治疗蝶腭神经痛，这是一种面部疼痛综合征，但很难治疗。通常是眶周和鼻周疼痛，可能出现撕裂样疼痛、流鼻涕，眼睛发红。虽然对局部麻醉神经阻滞的反应通常是短暂的，我们认为对那些呈阳性反应的病人可以使用放射外科治疗。这必须由精通该治疗过程的临床医生进行。神经节可在翼腭窝中经MRI和CT检查发现。每个病例都有一位神经放射学家与我们一起评估靶区图像。我们使用单个8毫米等中心点，最大剂量为85-90Gy。有报道成功使用伽玛刀放射外科以三叉神经和蝶腭神经节为靶区联合治疗SUNCT（短暂-持续的单侧神经性头痛伴结膜注射感及撕裂感)患者的案例报告。它被认为属于“三叉神经自发性头痛（trigeminal autonomic cephalgias）”之一。我们对伴有口腔烧灼综合征和腭部疼痛的一例病人，也进行了使用CT引导下针对双侧腭大神经的放射外科治疗而且有获益。

运动障碍和行为障碍的放射外科治疗

脑部毁损对适当选择的患有震颤或强迫症的病人非常有效，并已在选定的患有其他疾病(如，肌张力障碍，丘脑性疼痛)的患者中得到了评估。放射外科丘脑切开术(以腹正中核[the ventralis intermedius nucleus])为靶点)治疗原发性震颤，帕金森病震颤，和多发性硬化相关性震颤，据报道，治疗效果令人满意。与任何放射外科的作用一样，发病的反应是延迟性的。其中一个担忧是潜在发生的过度反应会导致症状性放射副反应的发生不，(引起偏瘫和/或偏身感觉减退)。我特别担心有糖尿病的病人，可能无法耐受血管性放射反应——或者应该在以后必须接受皮质类固醇治疗。最近，另一个以能量为基础的毁损技术，高频聚焦超声，被用于丘脑毁损。治疗震颤的结果也很好，而且重要的是，立竿见影。然而,并发症的发生率情况仍然是个需要担心的问题。通常情况下，考虑毁损是针对不太适合接受深部脑刺激术的患者。

立体定向放射外科治疗医学上的难治性、严重的强迫症，对这种极具挑战性的患者群体非常有效。双侧内囊前肢切开术（Bilateral anterior capsulotomy,），靶点在伏核下方（inferiorly toward the nucleus accumbens）。一个共同的最大的放射外科治疗剂量为140-150Gy，虽然其他研究所使用的剂量更低或更高。使用一或二个等中心点计划。采用盲法随机试验，并显示出放射外科治疗组的获益优于对照组。然而，这仍然属于不经常和未充分使用的治疗。

垂体腺瘤

特别是在已接受垂体腺瘤切除术后，放射外科治疗无分泌性或分泌性垂体腺瘤方面有确切的作用。大部分接受放射外科治疗的为无分泌性肿瘤患者有累及海绵窦的肿瘤残留或复发。放射外科治疗后的肿瘤控制率很高，而通常要达到这样的反应所需要的剂量相对较低(12-14Gy)。选择病人取决于肿瘤是否接近视神经和视交叉。借助高分辨率的影像和精确的剂量规划，视觉系统附近的肿瘤可以被直接瞄准，虽然有时这个位置的受照剂量需要略微减少。我们的目标是保持视觉系统的最大受照点剂量低于10Gy。对于较接近或压迫视觉结构的肿瘤，如果额外的切除手术不可行，采用多次放射外科治疗方法是有益的。我们会在分5次的治疗中使用面罩固定采取每次使用4-5 Gy的策略。

目前的一个争议是手术切除后进行放射外科治疗的时机。如果有肿瘤残留，应该是继续观察或应在几个月后择期进行放射外科治疗?最近的一份报告指出，早期的放射外科治疗能提供更好的肿瘤反应和更低的迟发性垂体功能低下的发生率。因此，在影像上，如果明确肿瘤有残留，尤其是在肿瘤最大程度上远离视神经和视交叉时，我们特别赞成早期进行放射外科治疗。如无明显可见的肿瘤及仅是怀疑有残留肿瘤，则主张随后进行定期的影像复查以确定任何以后出现的生长。

 

分泌生长激素-，皮质醇激素-，或泌乳素的肿瘤占放射外科治疗的分泌性腺瘤的大多数。这些可以是大腺瘤，也可以是微腺瘤。通常，在进行SRS治疗之前，我们会停止任何抗激素的治疗至少4周，因为我们认为这样会提高肿瘤放射敏感性。在保证视觉安全的前题下，使用更高的剂量。目前的大多数研究表明，在治疗后的十年间，大约25%的垂体功能低下发生率。

颈静脉球瘤

颈静脉球瘤对辐射有反应。当肿瘤相对较早发现时，且当它们的体积并不太大时，立体定向放射外科治疗是一种有效的治疗方法。对大型肿瘤的栓塞和部分切除有一定的价值，可以使用以更迅速地减少症状，如致残性的耳鸣。然而，颅神经功能障碍的风险可能较高，取决于肿瘤的具体解剖。因为这个原因，放射外科是一种相对风险较低的方法，在很高比例的病人中，肿瘤会达到长期控制。分割放射治疗也可以是有效的，但放射外科治疗可以从更为精准、区域组织保留、以及更强的肿瘤内放射生物学效应中获益，且可以在一次治疗中完成。在过去的十年里，我们进行放射外科治疗的颈静脉球瘤患者数量越来越多。很少见的是,病人会有双侧的肿瘤。

神经胶质肿瘤

随着时间的推移，放射外科的作用已经发生了变化。对于小体积残留或复发性毛细胞性星形细胞瘤患者，临床结果资料显示肿瘤治疗反应率良好。大多数肿瘤都在关键性位置(否则就会被完全切除)。对于复发性室管膜瘤或间变性室管膜瘤，放射外科治疗同样有效。然而,间变性室管膜瘤在其他蛛网膜下腔位置有更高的复发的倾向。

在过去的30年里，多形性胶质母细胞瘤患的者放射外科治疗的作用发生了变化。在使用药物治疗之前，放射外科是标准外照射放射治疗的常见的推量(boost)治疗方法。很明显，放射治疗是有效的，治疗的理念是在安全前提下尽可能多地进行照射。而后，在1990年代，在尝试一种又一种药物后，放射外科的应用频率越来越低，通常用于几乎所有的其他措施都无效后的体积较小的局部复发的患者。在一些病人中，可以实现局部控制的获益。但在很大程度上，放射外科是一种事后的想法(afterthought)。有趣的是，几乎所有发表的报告显示出类似的结果。当与没有接受这种治疗的同类病人进行匹配后，放射外科治疗与体积较小的复发性肿瘤患者的局部控制和生存获益相关。然而,其不支持其作为放疗前的先期(uofront)治疗。

目前的想法是把放射外科治疗的作用与采用检查点抑制疗法结合起来考虑，并将肿瘤侵袭白质的区域(在MRI上的FLAIR改变)作为靶区进行治疗)。

脊柱放射外科治疗

很难想象，当作为脑外科手术的工具开发出放射外科的概念时，会以任何方式讨论到其在脊柱中的应用。存在太多的障碍，其中最重要的是缺乏合理的影像工具，以确定疾病的状态和区域性的神经结构(平片除外)，而且无法进行靶区固定。但是当这些障碍在1990年代的早期到中期被以某种方式解决后，在人类神经肿瘤学方面，（在非常有限的范围内，在脊髓血管畸形方面)开始得到认真地应用。25年后，高分辨率成像，不同的固定技术，移动的处理，基于图像的跟踪，分离手术，和发表的良性和恶性肿瘤的临床结果，确立了脊柱放射外科治疗作为许多病人的的重要的主要治疗方法。不同的商用系统，主要使用基于直线加速器的设备，已经得到广泛应用。在脑部使用单次放射外科治疗，由于其独特的放射生物学特点，取得令人印象深刻的结果，并向颅外延伸，首先是脊髓，然后选择其他器官系统。甚至传统的分割放射治疗，当与立体定向的图像引导的神经外科原理结合后，已演变成立体定向体部放射治疗的概念。

目前和未来的研究继续提供良性和恶性肿瘤患者的数据结果，评估正常区域组织的耐受性，明确放射外科治疗联合切除手术或全身性治疗的作用，研究失败的原因，评估重复放射外科治疗，研究对疼痛和生活质量的影响，确定对骨质完整性的长期影响，并评估其耐久性的反应。《（神经外科杂志：脊柱分册）JNS:Spine》已经发表了很多这方面的报道。

用于反应评估的影像工具

当肿瘤缩小或AVM不再能在血管造影上被识别出，评估放射外科反应可以很容易。然而，对于那些在放射外科治疗后有更多的对比剂摄取或更多的脑水肿患者来说，影像的解释可能具有挑战性。究竟是强化结节还是不能明确的定义?或只是放射性血管病变引起血脑屏障破坏的炎性反应，或是代表实际的肿瘤结节?放射外科手术前后是否有相同的成像序列可供比较?如果一个氟脱氧葡萄糖(FDG) PET扫描或灌注MRI显示一些程度的代谢变化，怎么知道表现是新出现的?为什么蛋氨酸PET在欧洲中心而不是美国被广泛使用?

首先，我们认为放射外科治疗前及每次随访时使用一套全面的MRI序列会帮助临床医生和放射科医生对影像作解释。其次，规范(PET，灌注成像，渗透性成像，波谱学，7-T CEST[化学交换饱和转移]代谢物成像，和其他等)其他技术的使用是重要的，能够收集到足够的数据进行有意义的研究工作。

放射副反应

如前所述，辐射相关的作用与肿瘤复发很难区分。这个挑战类似于术后复发与切除术后瘢痕或全身性治疗的药物作用的血脑屏障改变和强化的鉴别。当确定出现的是放射副反应的，特别是当有症状时，标准的选择措施包括单纯观察，使用口服皮质类固醇，或必要时手术切除。已经试过使用其他的药物，如维生素E或己酮可可碱（pentoxifylline）。高压氧疗法所具有的可靠价值尚未得到证实。使用靶向治疗血管内皮生长因子的贝伐单抗，通常在低剂量使用时，且对于一小部分患者给药，已经证明是非常有价值的治疗，可以带来相当迅速的脑水肿改善，对比剂摄取降低，以及症状改善。仍然有对该药可能的相关副作用的担忧，贝伐单抗也相对昂贵。许多研究报告贝伐单抗在治疗放射副反应方面的作用，我们认为这是一种未得到充分利用的方法。相反，长期使用皮质类固醇治疗常与代谢改变、近端肌病和其他副作用相关。作为治疗特定脑肿瘤的药物，贝伐单抗的作用被证明有些令人失望。然而，它最大的作用可能是在治疗放射副作用，而这种放射性副作用的主要构成是放射性血管病变。未来的研究和发表的成果将有望证实短期贝伐单抗的作用，将其纳入主流治疗并使其可为所有患者使用，并显著减少我们对皮质类固醇的依赖。