治疗特发性肺纤维化的抗纤维化药物疗效怎么样？（二）

1、作用机制
酪氨酸激酶受体在调节细胞增殖、迁移、代谢变化、分化和生存等方面发挥着重要作用。尼达尼布(原名BIBF1120)是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂,可抑制多种酪氨酸激酶受体,包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板源生长因子(PDGF)。尼达尼布用于多种恶性疾病,包括肺癌。Chaudhary等表明在间质性肺炎患者成纤维细胞中,BIBF抑制TGF-β2诱导的a-SMA的表达,证明VEGF、FGF、PDGF参与肺纤维化的发病机制。因此,该制剂有望成为IPF潜在的治疗药物。尼达尼布被认为是通过抑制肺泡内炎症细胞增多、成纤维细胞增殖和成纤维细胞向肌成纤维细胞转化而发挥其抗纤维化作用。此外,PDGF和FGF也参与了肺动脉高压(PAH)的发病机制。因此,尼达尼布也可能使伴有肺动脉高压的IPF患者获益。
2、随机对照试验结果
对432例IPF患者进行II期研究,探讨尼达尼布治疗本病的疗效及最佳剂量
。主要观察终点是FVC的年下降率。患者被随机分为5组,其中4组接受不同剂量的尼达尼布(50mg,每日1次;50mg,每日2次;100mg,每日2次;150mg,每日2次)和安慰剂组。12个月后,安慰剂组FVC下降了0.19L,而在150mg(每日2次)组FVC仅下降了0.06L(分层P=0.01;多重性校正P=0.06)。在这个剂量,尼达尼布降低了急性加重的频率(P=0.02)和改善了SGRQ(P=0.007)。然而,与安慰剂组相比,尼达尼布组因胃肠道症状导致的肝酶升高和停止治疗的频率更高。接下来进行了2个重复的Ⅲ期试验(INPULSIS-1和INPULSIS-2),评价150mg尼达尼布每日2次的疗效和安全性。在这些试验中,1066名IPF患者以3:2的比例被随机分配接受尼达尼布治疗或安慰剂。主要观察终点为52周时的FVC下降值,在INPULSIS-1(-114.7mLυs.-239.9mL,P<0.001)和INPULSIS-2(-113.6mLυs.-207.3mL,P<0.001)中,尼达尼布组均有改善。在INPULSIS-2中,尼达尼布也推迟了首次急性加重的时间(P=0.005),但在INPULSIS-1中没有。这三个临床试验的汇总分析显示,尼达尼布对死亡率没有显著影响,但其对IPF首次急性加重的时间有显著的延迟作用。腹泻是最常见的不良反应,在这些研究中,尼达尼布组中腹泻发生率分别为61.5%和63.2%。然而,只有不到5%的不良反应使得研究中止。
四、N-乙酰半胱胺酸（NAC）
有报道称,IPF的发病机制与氧化剂/抗氧化剂的平衡有关。NAC是主要抗氧化剂谷胱甘肽的前体,是治疗IPF的潜在药物。一项非随机对照试验显示,口服NAC治疗可提高肺泡谷胱甘肽水平,改善IPF和结缔组织疾病患者的肺功能。基于此进行的双盲、安慰剂对照多中心研究(IFIGENIA)评价了在泼尼松龙和硫唑嘌吟(当时IPF的标准治疗药物)的基础治疗上口服NAC1800mg/d的疗效。NAC组治疗12个月后VC和DLco较对照组明显改善。然而,这项研究并不包括纯安慰剂组。PANTHER试验目的是评价单独使用NAC与三种药物联合方案(泼尼松龙、硫唑嘌吟、NAC)的疗效。纳入轻度至中度IPF患者,FVC%为>50%,DLco%为>30%,分为三药联合组、单纯NAC组和安慰剂组。由于三药联合方案组中死亡或疾病进展的频率增加,该研究被中止，并发布了临床警报。在中止一段时间后,修改试验方案,招募单独服用NAC和安慰剂组，评估60周。主要观察终点(FVC变化)无显著差异,但与安慰剂组相比,NAC组6MWD和生活质量(QOL)有改善趋势。然而,与安慰剂组(1.5%)相比,NAC组(6.8%)的心脏病发生率明显较高。
部分机构尝试了NAC吸入疗法。在日本进行了一项多中心、前瞻性、随机对照临床试验,包括76例轻度至中度IPF病例,这些患者运动后未发生血氧饱和度下降。患者被分为两组,一组每天吸入352.4mgNAC，另一组为对照组。48周后主要观察终点(FVC变化)无显著性差异。然而,在一部分初始FVC%<95%预计值(n=49,P=0.02)或DLco%<55%预计值(n=21,P=0.009)的患者中,NAC治疗后FVC更稳定。不良反应包括轻度到中度细菌性肺炎、咳嗽、咽喉痛和高胆固醇血症。据报道,NAC吸人疗法在成本效益方面具有优势,但要确定吸入NAC在IPF患者中的疗效,还需要对更多患者进行进一步的观察。

五、其他药物
根据IPF的发病机制，国内外评价几种靶向Thl/Th2平衡、细胞因子或趋化因子的新药。包括以下药物:波生坦、马西替坦、安贝生坦、干扰素、西地那非、TNF-α抑制剂、甲磺酸伊马替尼、抗CCL2抗体、抗IL-13单克隆抗体等,不同的临床试验已对它们进行了疗效评估。然而,这些药物的试验均未显示出对IPF有显著疗效。正在进行中的临床试验包括IL-13单克隆抗体、整合素avβ6单克隆抗体、CTGF抑制剂、溶血磷脂酸受体括抗剂、LOXL2单克隆抗体。希望这些研究能有助于发现新的药物,拓宽我们治疗IPF的药物选择。
六、指南推荐
在2011年ATS/ERS/IRS/ALAT的IPF指南中,综合考虑临床证据、疗效、成本和潜在的有害影响,不强烈推荐任何药物治疗。“强烈友对”许多已在临床实践中使用的药物,包括皮质类固醇激素单独或与免疫调节药物联合使用。对吡非尼酮、三药联合(泼尼松龙、硫唑嘌吟、NAC)、抗凝治疗均给予“弱不推荐”,这意味着这些药物可能不适用于大多数患者。然而,值得注意的是,大多数委员会成员投了吡非尼酮的票,因为他们参与了CAPACITY试验,而且委员会认为许多患者希望得到治疗。2011年欧盟批准吡非尼酮后,欧洲国家对IPF指南进行了更新,许多国家建议给予轻度至中度IPF患者服用吡非尼酮。例如,在英国,吡非尼酮推荐用于FVC%介于50%~80%的IPF患者;在法国,吡非尼酮推荐用于FVC%在50%~80%之间的IPF患者,DLco%<35%的IPF患者。目前三药联合和抗凝治疗已被证明无效甚至有害,吡非尼酮是本指南中唯一推荐的药物。在ASCEND试验结果公布后,吡非尼酮已获得FDA批准,ATS/ERS/JRS/ALAT循证指南正在更新中,以便吡非尼酮和尼达尼布得到有条件的推荐。然而,在严重IPF病例或肺气肿患者中是否使用吡非尼酮仍不清楚。
七、联合治疗
由于出现了许多作用机制不同的药物,因此IPF的药物联合治疗是有望的。为此,吡非尼酮和尼达尼布联合治疗是否比单独使用这两种药物更有效。虽然口服NAC联合免疫抑制剂的疗效尚不明显,但在抗纤维化药物中是否加人NAC还有待进一步研究。Sakamoto等回顾性分析了此非尼酮治疗18例进展期IPF患者,发现联合吸入NAC患者比单独使用此非尼酮疗效更好,生存期更长。在西班牙的IPF指南中,吡非尼酮被推荐为FVC%>50%的IPF患者的一线治疗。在病情持续进展的患者中,可能可以制订吡非尼酮药物联合治疗方案。目前IPF联合药物治疗的数据有限,需要进一步的研究。


从以上文献，总结一下，根据吡非尼酮的临床经验,从疗效和安全性两方面考虑,吡非尼酮是目前治疗轻、中度IPF最可靠的药物。然而,它对IPF的疗效远未达到“治愈”,而且目前尚不清楚的是在疾病的哪个阶段以及哪种类型的患者适宜使用它。在轻度IPF患者中，首先给予观察可能更适合。尼达尼布是另一种治疗IPF有效的药物,但还需要进一步了解其远期疗效和安全性。
虽然口服NAC在临床试验中并没有显示出显著的效果,但是对于轻度IPF患者的NAC吸入治疗效果还需要进一步研究。在日本,急性加重和肺癌分别占IPF死亡原因的40%和11%,是影响预后的重要因素。不幸的是,在评价吡非尼酮和尼达尼布的临床试验中,对急性加重的影响并没有得到一致的观察结果。由于急性加重的诊断并没有统一,我们首先需要规范IPF急性加重的诊断标准。由于随机对照试验中未给予明确答案,我们还需要进一步分析抗纤维化药物对急性加重和(或)整体生存的益处,以便对这些药物进行适当推荐。此外,肺动脉高压(PH)是IPF的另一个预后因素,抗纤维化药物对PH的影响也有待研究。需要进一步研究联合治疗的疗效,根据疾病严重程度、遗传背景和合并症制订个性化的治疗方案,以建立针对IPF的综合治疗策略。