癌中之王---肝癌 | 可以有那么多治疗新选择，作为家属的你赶快了解一下！

我国是肝癌高发国家，全球范围内一半以上的肝癌发生在中国。肝癌之所以高发和我国慢性乙型肝炎感染有直接关系 。“肝炎—肝硬化—肝癌”是肝癌发生的三部曲，所以从源头治疗乙型肝炎预防肝癌的发生是最重要的事。但是，对于已经正规抗乙肝病毒治疗的人群来说，依然是乙肝的高危人群，40岁以后建议每年的肝脏彩超和肿瘤指标AFP检测，帮助发现早期肝癌。

早期肝癌的治疗手段为肝癌根治术、肝移植。晚期肝癌的治疗手段包括介入、消融、放化疗、靶向、免疫治疗。

早期肝癌治疗

1、肝癌根治术适应症

1）病变局限于一叶或半肝者，2）无明显腹水、黄疸或转移者，3）肝脏代偿功能尚可，凝血酶原时间不低于50%，4）心脏、肺、肾脏功能良好，能耐受手术者。

2、肝移植术适应症

这个是家属最常咨询的问题，现在可以很清楚的告诉大家，晚期肝癌不适合肝移植。只适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌患者才合适肝移植术。术后需要长期免疫抑制剂治疗（费用可观），目前研究显示肝移植并未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率。影视演员—傅彪，当时进行了肝移植手术，仅仅存活了一年。

晚期肝癌治疗

1、介入治疗（仅限于肝脏部位，对其他转移灶无治疗作用）

肝脏有两个供血系统，分别为90%-95%来自肝动脉，5%-10%来自门静脉。肝癌介入治疗就是通过选择性肝动脉栓塞、肝动脉灌注化疗的方案而达到局部治疗作用。1）TAI治疗  是指经股动脉插管将化疗药注入肝动脉的一种区域性局部化疗，2）TACE  是指经股动脉插管将化疗药和栓塞剂注入肝动脉的一种区域性局部治疗，封闭肿瘤血管，从而抑制肿瘤生长，俗称“饿死”肿瘤，临床较常用。

2、微波消融 （仅限于肝脏部位，对其他转移灶无治疗作用）

篇幅有限，介绍一下微波消融（MWA）：适用于＜3cm肝癌，是我国常用的热消融方法，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与射频消融（RFA）相比，都无明显差异。其特点是消融效率高、避免RFA所存在的“热沉效应”。

3、化疗和放疗

疗效有限，不具体介绍。

4、靶向治疗  （全身治疗）

1）索拉菲尼:

是一种多靶点抗肿瘤药物，作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，即可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGFR和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤的生长。

用法用量 每日两次，每次0.4g，空腹或者伴有低脂饮食时同服。

常见的一些不良反应为皮疹、腹泻、升高升高、手掌或足底发红、疼痛、肿胀或出现水泡。

2）仑伐替尼:

是一种口服的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂。作用于VEGFR1-3/FGFR1/4/PDGFR/KIT/RET在内的一系列靶点。

 用法用量  对于体重＜ 60kg 的患者，每日一次，每次剂量为8mg，对于体重＞60kg的患者，每日一次，每次剂量为12mg。空腹或与食物同服。

REFLECT研究

是仑伐替尼对比目前肝癌一线药物索拉菲尼的临床研究，它是对权威的挑战，很幸运的是，挑战成功，特别是对于中国人群来说，一线使用仑伐替尼相比于一线使用索拉菲尼延长了5个月的总生存期，这是一个非常大的成功。数据如下：

仑伐替尼与索拉非尼一线治疗中国肝癌患者数据

　            仑伐替尼     索拉非尼

　　mOS（月）     15        10.2

　　mPFS（月）    9.2       3.6

　　mTTP（月）    11.0       3.7

       ORR                   21.5%      8.3%

5、免疫治疗

2017年，FDA批准Nivolumab（纳武单抗，Opdivo）治疗经多吉美治疗后耐药的晚期肝癌。

2018年， FDA批准Nivolumab（纳武单抗，Opdivo）治疗经多吉美治疗后耐药的晚期肝癌。

仑伐替尼单药治疗肝癌有效率已经成功的前提下，又进行了靶向联合免疫治疗的研究，果然不负众望，K药+仑伐替尼（王炸组合）治疗晚期肝癌控制率93.3%！

2019年AACR会议上，联合方案公布了临床数据

临床设计：招募30位肝癌患者，仑伐替尼剂量12mg（大于60kg患者）或8mg（小于60kg）/天，Keytruda剂量是200mg（3周一次）。

临床数据：30位患者中，13位患者肿瘤显著缩小，16位患者肿瘤稳定，1位患者不能评估，客观缓解率43.3%，疾病控制率93.3%。具体如下：

基于上面的I期临床研究结果，近期FDA已授予仑伐替尼联合Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）用于一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌（HCC）患者！

K药建议零售价定为100mg/4ml，17918元, 以50kg的患者为例，3周用药费用约为1.8万元。仑伐替尼每个月1.1万元。合起来k药+仑伐替尼每个月花费在3.5万元（完全不报销）。

对于很多家庭来说，这个费用负担不起。包括治疗肺癌的奥西替尼，卡波替尼，治疗胃肠间质瘤的伊马替尼，治疗肝癌的索拉菲尼、仑伐替尼等都因为价格昂贵，很多患者都没有能力购买正版药，很多人都是买的“印度仿制药”，价格为原价的十分之一，对于很多家庭来说，确实负担减少了不少。但是，疗效如何、质量如何、药物有效成分等等问题，没有人可以保证，其实对于患者来说存在很大的隐患，因为不知道买的印度仿制药是否真的含有治疗药物成分，很大程度上是在碰运气。那么，该如何解决这个问题，其实，在电影”我不是药神”中，已经给大家明确答案，就是参加国内的临床试验。很多人不愿意参加临床试验，觉得是把自己当小白鼠，宁愿去买印度仿制药。参加国内临床试验，可能也是国外的仿制药，最起码安全有保证，知道药物成分，医生也会密切观察药物反应。相比印度仿制药，不仅不需要花钱，还可以得到安全保证，何乐而不为呢。

肝癌一线国内相关临床试验

试验题目

 CS1003（PD1） 联合仑伐替尼对比仑伐替尼治疗肝细胞癌的 III 期 研究 

适应症

一线治疗晚期肝细胞肝癌

试验目的

评价 CS1003 联合仑伐替尼对比安慰剂联合仑伐替尼一线治疗晚期 HCC 患者 的安全性和有效性。 

试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III期

设计类型： 平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围： 国际多中心试验

入组条件

1、年纪在18 岁至 75 岁之间。

2.经病理组织学或细胞学证实的、不可手术切除且不适合局部治疗的晚期肝细胞癌（巴塞罗那临床肝癌分期系统 [BCLC] 分级为 B 或 C）。

 3.受试者存在至少一个可测量的病灶。

 4.东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG）为 0 或 1。

 5.预期生存期 ≥ 3 个月。

 6.Child-Pugh A。 

7.从未接受过针对晚期 HCC 的系统性治疗。

 8.患有乙肝病毒（HBV）感染的受试者，需要在研究期间继续接受 治疗且乙肝病毒不在活动期。

 9.具有充分的器官和骨髓功能 。 

10.育龄期女性受试者筛选期血清妊娠试验呈阴性。除外有曾行绝 育手术的记录或是已绝经的女性受试者，育龄期女性受试者或男 性受试者及其伴侣必须同意从签署知情同意书开始直至研究治疗 结束后至少 6 个月内采取有效的避孕措施。 

排除标准

 1.纤维板层型肝癌、肉瘤样癌、胆管细胞癌或混合性肝癌。   2. 活动性或 6 个月内有记录的消化道出血。

 3. 吸收不良综合征或因其他原因无法服用口服药物。

 4. 同时感染 HBV 和 HCV。 

 5. 研究者认为可能会增加与参加研究、研究药物给药有关的风险， 或影响受试者接受研究药物的能力及研究结果可靠性的任何严重 的或未控制的系统性疾病，如糖尿病、高血压、类风湿关节炎、 重大心血管疾病者等。 

6. 受试者在进入筛选前 4 周内，接受过肝区姑息性的外科手术、 局部治疗或放疗等。 

7. 在过去 5 年内出现其他活动性恶性肿瘤，经过根治性治疗的局 部可治愈癌除外。

 8. 已知有人免疫缺陷病毒（HIV）检验阳性病史或已知有获得性免 疫缺陷综合征（AIDS）。

 9. 首次给药前 14 天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/日强的松等 效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 

10. 既往同种异基因干细胞或实体器官移植。 

11. 对究药物组分有过敏或超敏反应史的受试者。

 12. 对仑伐替尼有任何禁忌症的受试者。

 13. 已知有药物滥用史者。

 14. 妊娠期或哺乳期女性。

 15. 有精神病史者，无行为能力者或限制行为能力者。

 16. 筛选期心电图（ECG）QTc 间期 > 470 msec。

 17. 其他研究者认为不适合参加本研究的情况。

肝癌二线国内相关临床试验

试验题目

 评价 HLX10（PD1） 联合 HLX04 (贝伐珠单抗)治疗晚期肝细胞癌的 II 期临床研究 

适应症

二线治疗晚期肝细胞肝癌

试验目的

评估 HLX10+HLX04 治疗 晚期 HCC 中的安全性和耐受性。 

试验设计

试验分类： 安全性和耐受性

试验分期： II期

设计类型： 单臂试验

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内试验

入组条件

 1.自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书 （Informed Consent Form，ICF）；愿意遵循并有能力完成所有 试验程序。

 2.签署 ICF 时年龄 ≥ 18 岁，且 ≤ 75 岁。

 3.经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌（HCC）受试 者，或临床诊断符合美国肝病协会（AASLD）肝细胞癌诊断标准。

 4.经过至少一种针对晚期肝细胞癌的标准一线系统性治疗后失败 或发生了不可耐受毒性。既往标准一线系统性治疗包括索拉非尼、 仑伐替尼、以奥沙利铂为主的化疗。

 5.巴塞罗那肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer ， BCLC）（附录一）C 期；或不适合接受局部治疗（locoregional therapy）的 BCLC B 期也可入组。

 6.由 IRRC 根据 RECIST v1.1（附录二）要求评估的至少有一个可 测量病灶且未针对该病灶做过局部治疗（例如放疗、射频消融、 TACE、超声聚焦刀等）。

 7.既往系统性治疗结束距本研究首次用药必须 ≥ 2 周且治疗相 关 AE 恢复至 NCI-CTCAE ≤ 1 级（脱发除外）。

8.研究药物首次用药前 7 天内的 Child-Pugh 肝功能评级（附录 三）：A 级与较好的 B 级（ ≤ 7 分）。 

9.研究药物首次用药前 7 天内的 ECOG 体力状况评分（附录四）是 0 或 1。

10.预计生存期 ≥ 12 周。 

11.HBsAg（-）并且 HBcAb（-）的受试者允许入组；如果 HBsAg （+）或者 HBcAb（+），则 HBV-DNA 必须≤ 500 IU/mL 方可入组， HBV-DNA 升高者须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗。HCV 抗体（-） 或者 HCV-RNA 阴性的受试者允许入组；如果 HCV-RNA 阳性，则受 试者必须 ALT、AST ≤ 3×ULN 方可入组。存在乙肝及丙肝共同感 染的受试者需排除。

 12.主要器官功能正常，且符合下列标准（在本研究首次用药前 14 天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落 刺激因子（CSF）治疗）：血液系统：嗜中性粒细胞（ANC）≥ 1.5&times;10+E9/L；血小板（PLT）≥ 75&times;10+E9/L；血红蛋白（Hb） ≥ 90g/L。肝功能：总胆红素（TBIL）≤ 1.5&times;正常值上限（ULN）； 谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 5&times;ULN（HCV-RNA 阳性受试者除外）； 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 5&times;ULN（HCV-RNA 阳性受试者 除外）；白蛋白≥ 30 g/L。肾功能：肌酐（Cr）≤ 1.5&times;ULN； 如 > 1.5&times;ULN，肌酐清除率需 ≥ 50mL/分钟（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）。凝血功能：活化部分凝血活酶时 间（APTT）≤ 1.5&times;ULN；凝血酶原时间（PT）≤ 1.5&times;ULN；国 际标准化比值（INR）≤ 1.5&times;ULN。尿常规/24 小时尿蛋白：尿 蛋白，尿蛋白定性 ≤ 1+；如 ≥ 2+，则需进行 24 小时尿蛋白检 查，如 24 小时尿蛋白 < 1g，则允许入组。 

13.女性受试者必须满足：绝经（定义为至少 1 年内无月经，且除 绝经之外无其他确认原因），或者已行手术绝育（摘除卵巢和/或子宫），或者具有生育能力，但必须满足：首次用药前 7 天内 的血清妊娠试验必须为阴性，而且同意采用年失败率 < 1%的避孕 措施或保持禁欲（避免异性性交）（从签署知情同意书至试验药 物末次给药后至少 120 天）（年失败率 < 1%的避孕方法包括双侧 输卵管结扎、男性绝育术、正确的使用可抑制排卵的激素避孕药、 释放激素的宫内避孕器和含铜的宫内避孕器），而且不得哺乳。

 14.男性受试者必须满足：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕 措施，规定如下：伴侣为育龄期女性或伴侣已怀孕时，男性受试 者必须在试验药物给药期间和试验药物末次给药后至少 120 天 内，保持禁欲或使用避孕套避孕以防止药物暴露于胚胎。应参考 临床研究持续时间以及受试者喜好和日常生活方式评价性禁欲的 可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或后排卵 期避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。 

肝癌三线国内相关临床试验

试验题目

AST-3424治疗恶性肿瘤患者的I/II期临床试验

适应症

三线治疗晚期肝细胞肝癌

试验目的

评估 AST-3424 治疗晚期 HCC 中的安全性和耐受性。 

试验设计

试验分类： 安全性和耐受性

试验分期： II期

设计类型： 单臂试验

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内试验

入组条件

 1.男性或女性，年龄18-70 周岁。

 2.病理组织学和/或细胞学确诊为恶性实体瘤（包括肝细胞癌、肝内胆管癌），并且为转移性或不可切除的晚期病例，且标准治疗失败，或无标准治疗，或现阶段不适合标准治疗。

 3.一旦确认MTD, 剂量扩展组（MTD组）扩展入组受试者需要至少有一处符合RECIST 1.1标准的可测量病灶。既往放疗过的病灶不可作为可测量病灶，除非其在放疗后出现明确的影像学进展。

 4.东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0或1分。

 5.预期寿命≥12周。

 6.开始使用研究药物之前，既往抗癌治疗的所有毒性（脱发、疲乏或周围神经病变除外）必须均已恢复到1级或基线水平（NCI CTCAE第5版）。

 7.男性心脏QTcF间期为 ≤450毫秒，女性为 ≤470毫秒。

8.实验室检查必须符合以下标准。筛选前14天内，不能通过输血或造血刺激因子对指标进行纠正以满足入组条件：a.血红蛋白≥90 g/L; b.血小板计数≥100 x 10^9/L ; c.绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 x 10^9/L;d.总胆红素 ≤1.5&times; ULN; e.ALT和AST≤3.0&times; ULN;有肝脏肿瘤时≤5.0&times; ULN;f.根据Cockcroft-Gault等式测得肌酐清除率>50 mL/min。 

9.近1年内无酗酒、吸毒或药物滥用史。

10.具有生育能力的女性患者应在非哺乳期且治疗开始前5天内妊娠试验结果呈阴性 (尿液妊娠试验结果呈阳性需要通过血清妊娠试验进行确认)。 

11.具有生育能力的女性和男性受试者必须同意从参加研究开始与其伴侣一起使用有效的避孕手段（手术绝育或避孕套或隔膜避孕措施与杀精子凝胶或子宫内避孕器结合使用[ IUD]）, 直到最后一次用药后的6个月。

 12.自愿参加本研究, 充分理解有关风险，依从性好,并且签署知情同意书。