结直肠癌和它的肠道菌们

专家简介：王志刚，男，主任医师，教授，外科学博士（毕业于上海中山医院），上海交通大学附属第六人民医院胃肠外科主任，上海交通大学博士研究生导师。兼任中华医学会外科分会青委，中国医师协会结直肠肿瘤委员会委员，中国医师协会结直肠肿瘤专委会—脏器联合脏器切除和质量控制学组副主任委员。主攻大肠癌的诊治和研究，擅长肠癌腔镜和双镜联合微创手术治疗；各类复杂肠癌如局部晚期、超低位、复发肠癌的手术治疗；超低位直肠癌保肛手术。开设并领衔国内首个复杂肠癌多学科诊治整合门诊。

结直肠癌是世界第大三高发癌症，因结肠癌死亡的患者每年可达 60 万。早期结直肠癌患者（1~2 期）的 5 年生存率约为 80%，由于结直肠癌早期往往无特殊临床症状，容易延误治疗时机，至晚期时生存率仅为 10% 左右。

    大量研究已经揭示了微生物对人体多种器官肿瘤发展中的作用，最为我们所熟知的就是幽门螺杆菌与胃癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的关系。结直肠癌的发生与基因突变、饮食、炎症、生活方式和肠道菌群相关，95% 以上的结直肠癌散发于无遗传易感体质的个体。

    目前 CT、结肠镜、血清学检查为结肠癌的早期诊断提供了多种途径，学者们正在探索：能否通过肠道菌群实现结直肠的早期诊断？ 欧洲法提赫大学 Cipe 教授总结了 2015 年肠道菌群与结直肠癌关系研究的最新进展，发表在近期的 WJGO 上。

    近年来肠道菌群与疾病的关系引起了极大的关注，近期有研究证实结直肠癌与肠道菌群之间有非常密切的关系。在这些研究中，超氧自由基造成的 DNA 损伤、基因毒性的形成、T 细胞增殖增加和促癌通路的激活均在肿瘤发展中起作用。

肠道的致癌菌们 

    尽管目前并无研究证实结直肠癌的发生与特定微生物相关，但发现了相当数量的促癌菌。肠道菌群能够诱发抗菌凝集素的释放、刺激机体上皮抗菌反应并清除潜在致病菌，为机体对抗异常免疫应答提供保护作用。

1.  脆弱拟杆菌

    Boleij 及其同事研究了 49 个健康个体和 49 例结直肠癌患者结肠镜活检标本中脆弱拟杆菌（BFT）基因的表达情况，研究发现结直肠癌患者中 BFT 基因表达增加，且晚期患者较早期患者 BFT 基因表达增加。

2.  粪肠球菌

    DNA 损伤和染色体不稳定发生在结直肠癌形成的早期。非整倍体与染色体不稳定与长期的炎症性肠病（IBD）和结直肠癌的癌前病变有关。粪肠球菌（E. faecalis）多次被报道能够诱导白介素（IL）-10 基因敲除鼠侵袭性肠炎模型中肠上皮细胞中的非整倍体产生。抑制活性氧和活性氮（RONS）能够预防 E. faecalis 诱导产生非整倍体。这些发现提示肠道菌群能够诱导 RONS 并促发肿瘤形成。

3. 肝螺杆菌

    在大鼠模型中，肝螺杆菌能够增加肠炎相关的结直肠癌以及自发结直肠癌的发生。脆弱拟杆菌广泛分布于肠道中，有研究在大鼠模型中发现产肠毒素的脆弱拟杆菌变异体能够诱发结肠肿瘤形成。

4. 拟杆菌属 / 普雷沃菌属细菌

    Sobhani 及其同事研究了 179 例接受结肠镜检查者的菌群结构，包括 60 例结直肠癌患者和 119 个健康个体，研究发现结直肠癌患者中拟杆菌属 / 普雷沃菌属细菌 DNA 水平和 IL-17 免疫调节细胞比例显著增高。

5. 厚壁菌门和梭杆菌门、乳球菌和梭杆菌属

    Gao 及其同事在今年的研究中收集了 30 个健康个体和 31 例癌症患者远端和近端结肠菌群的样品进行 16S RNA V3 测序，研究显示近端和远端结肠菌群结构无统计学差异，与健康个体相比，结直肠癌患者体内厚壁菌门和梭杆菌门显著增加而变形菌门显著减少，乳球菌和梭杆菌属增加而假单胞菌属和大肠杆菌属减少。

    Zhu 的大鼠结直肠癌模型研究显示结直肠癌中厚壁菌门增加，拟杆菌门和螺旋原虫减少，变形菌门两组无统计学差异，普雷沃菌属、乳酸杆菌属和密螺旋体属较健康组少，梭杆菌仅在肠癌组中检测到。

总结

    综上所述，肠道菌群通过调节免疫和炎症反应、激活或灭活致癌物、促发 DNA 损伤和染色体不稳定性、诱导增殖与凋亡的失衡以及预防致病菌侵袭等机制在肠道健康维护中发挥重要作用。

    肠道菌群在维护肠道稳态中发挥着重要作用，菌群结构及其代谢产物均能影响机体对疾病的易感性，甚至直接诱发结直肠癌等病理状态，但肠癌特异性的菌群模式或菌种类型尚有待进一步研究，基因测序技术的发展有望为我们了解菌群与结直肠癌的关系提供更多信息。