低强度脉冲式超声波（LIPUS），治疗慢性前列腺炎的新希望

复旦大学附属华山医院泌尿外科 陈善闻

上海市计划生育科学研究所上海计生所医院泌尿男科 徐志明复旦大学附属华山医院泌尿外科陈善闻

上海市计划生育科学研究所上海计生所医院泌尿男科 李建辉

社会上流传这么一句话：孩子不能输在起跑线上；学生不能输在录取线上；城市女人不能输在曲线上；而所有男人不能输在“前列腺”上，可见前列腺对于男人的重要性。男性无不谈“前列腺炎”色变，前列腺炎患者多被尿频、排尿不净、强烈排尿感、小腹疼痛等不适症状所困扰，同时常常伴随阳痿、早泄等性功能障碍，让他们叫苦连天；同时，前列腺炎病程迁延、易复发、难治愈等特性使无数患者为之辗转反侧，难以入眠，严重危害男性健康。慢性前列腺炎发病机制相关的病因和机制目前尚不清楚，也没有有效的治疗方法。因此，现有的慢性前列腺炎治疗方案对医生和患者来说都远远不能令人满意。迫切需要一种新颖、有效的治疗方法。

近年来，低强度脉冲超声(Low-intensity pulsed ultrasound,LIPUS)已成功用于促进组织愈合，抑制炎症和疼痛，分化干细胞和神经/肌肉的再生，促进了血管生成。同时在随机、双盲、多中心的临床试验中被证明是一种有效的慢性前列腺炎治疗方法（就跟新冠疫苗面向老百姓投入使用之前需要进行临床试验，这是很严谨的）。

一．LIPUS是慢性前列腺炎患者们的福音！那到底什么是LIPUS？

（一）LIPUS治疗适应症

在美国，超声波被用于治疗皮肤创伤和静脉性溃疡等多种软组织损伤已有70 余年的历史。1994 年和 2000 年，美国食品和药物管理局(FDA)分别批准 LIPUS 作为治疗新鲜骨折愈合和骨不连的安全和非侵入性方法。

（二）LIPUS：超声波的分类与应用

LIPUS是一种中等频率、脉冲式输出的低强度超声波，频率0.7~3.0MHz，强度远小于3W/cm 2 ，脉冲比1∶4，能显著降低热效应并优化机械效应，其机械生物学效应包括促进血管新生、促进平滑肌新生、促进神经再生、改善组织重塑等，从而修复和改善组织器官的功能。

（三）LIPUS治疗主机

（四）LIPUS治疗头类型

二．LIPUS治疗理论基础的诞生

LIPUS既能使患者恢复功能，又能激活干细胞促进血管神经的再生和修复，达到标本兼治的目的，其中“再生”、“自身修复”让它作为新兴的治疗方法，具体作用包括：

(a) 促进靶定器官组织释放出基质细胞来源因子-1(SDF-1)；

(b) LIPUS通过机械力传导能诱导和募集干细胞的增殖和分化，包括阴茎干/祖细胞、多能干细胞衍生神经嵴干细胞、脂肪祖细胞和间充质干细胞。阴茎存在内源性阴茎干/祖细胞，由于干细胞具有强大的定向分化潜能，LIPUS机械力作用下可分化为内皮细胞、平滑肌细胞和神经元等，为修复 ED 海绵体组织的病理改变提供了基础。干细胞是人类的“起源细胞”。干细胞是一类具有多向分化潜能和自我复制能力的原始未分化细胞，是形成哺乳类动物的各组织器官的原始细胞。在正常组织中，细胞增殖仅限于补充组织的细胞。大多数组织含有具有这种补充功能的细胞, 称为组织原位干细胞 （Tissue-Resident Stem Cells)。

(c) 释放促进神经和血管再生的生长因子；

而不会引起细胞死亡、血管破裂、局部炎症。这是非常重要的一个发现，也是LIPUS治疗的理论基础。

LIPUS最主要作用在细胞膜、线粒体和内质网

1.让线粒体产生更多的ATP供给细胞分裂所需的能量。

2.经过细胞膜激活和细胞分裂有关的信号通路。

3.经过内质网的信号通路释放出血管神经再生的有关因子，并保护细胞不会死亡。

三．LIPUS怎么能治疗慢性前列腺炎呢？

（一） Lipus 对慢性前列腺炎的物理机制

当 LIPUS 被用于治疗用途时，超声波能量以不同的速率被吸收，这取决于超声波通过的组织的密度。超声潜在的生物作用是通过两种主要的物理机制产生的:热效应和非热效应，其中包括声空化和传质强化。

1.热效应

在使用 LIPUS 的过程中，超声波在体内传播，超声能量根据所经过的组织的密度和目标组织的密度被吸收。一般来说，超声信号的吸收会导致目标组织的温度升高。虽然LIPUS的这种热效应相当的小，但是一些酶（如 MMP-1 和胶原酶），是及其敏感的，即使是非常微小的温度变化，功能也将受到影响。热失活是 Lipus 引起酶变性的重要机制之一。

2.空化

超声能量对靶组织的非热效应主要表现为空化现象。声空化有两种不同的类型:稳定空化和瞬态空化。稳定的空化会产生气泡，这些气泡会出现大量的声学循环，并且每个气泡的半径都接近平衡值。另一方面，瞬态空化形成气泡，气泡以不稳定的方式振荡，膨胀到共振大小的两到三倍，然后剧烈地坍塌。这两种空化作用都被认为是对靶组织产生生物学效应的主要机制，而瞬时空化作用则是对完整细胞的损伤。

3.传质强化

众所周知，超声增强了液体介质的运动，促进了传质和反应速度，这也出现在经过 LIPUS治疗后的目标组织和细胞中。一般来说，这发生在三个主要区域，包括细胞膜、细胞质和边界层。振动气泡产生一个围绕声场的微流，将试剂引向酶的活性位点或细胞。同时，生物制品被释放到介质中，产生生物效应。

LIPUS 和 LESW 都属于机械刺激的范畴，然而，它们的物理特性明显不同。LIPUS 的能量输出更加稳定。LIPUS 通过影响细胞的平衡位置来传递机械能。有研究认为非创伤性机械刺激可能触发细胞变形，诱导细胞外基质(ECM)-细胞质信号转导。信号最终通过细胞骨架(Actin)传递到细胞核，导致更多的后续反应通过修饰的基因表达，包括炎症分子，如 IL-1 和 IL-6，以及神经生长相关因子，如 BDNF。Fan 等研究发现了整合素结合的微泡在干细胞分化过程中对机械表型有声波驱动作用。在 Fan 等的研究中，针对整合素的功能化微泡，被用于原位测量人胚胎干细胞(HESC)分化和形态发生过程中的细胞硬度。细胞硬度在未分化的 hESCs 中保持不变，但是在神经分化过程中显著增加。因此，超声波为原位测量和操纵细胞机械特性、细胞分化和细胞命运提供了一个通用的平台。

（二） Lipus 对慢性前列腺炎的生物和分子机制

广泛的研究表明，LIPUS 在靶组织里导致小热量和其他生物信号。因此，LIPUS 可能在前列腺组织愈合区重建或使有效代谢温度正常化。虽然这种影响是微妙的，但它的生物学影响可能是深远的。此外，在不同密度的界面，LIPUS 的能量被反映出来，并通过组织产生复杂的渐变声压和生物反应。LIPUS 可刺激许多生物事件，这可能在慢性前列腺炎治疗中获益，包括基因表达、细胞信号转导、酶活性、细胞增殖和分化、细胞因子分泌、血管生成、抗炎和止痛效果以及干细胞分化。

低强度脉冲超声(LIPUS)治疗慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征的生物学和分子机制。向上箭头:增加;向下的箭头:减少。

1. Lipus 对细胞信号通路的影响

（1）Rho A/ROCK/ERK 通路的激活

2004 年，Zhou 等人将 LIPUS 应用于原代人包皮成纤维细胞，研究了在 0.03 W/cm2强度下 LIPUS 的作用。RhoA/ROCK 是 Lipus 诱导的 ERK 通路的上游调节因子。LIPUS也触发 Src，进一步调节 ERK 级联。

（2）激活 FAK/PI3K/Akt 通路

2015 年，Zhang 等人证实 LIPUS 较对照组显著上调了蛋白多聚糖、胶原-II、硫氧化物 9 和组织抑制剂金属蛋白酶-1 的表达，但抑制了基质金属蛋白酶-3 的分泌。这一效应也被 Cheng 的小组证实。他们证明了 LIPUS 对细胞外基质(ECM)产生的影响。这些作者表明，LIPUS 可能影响整合素- fak - pi3k /Akt 的机械化学转导并改变 ECM 的产生。

2. LIPUS 对潜在基因的影响

在 LIPUS 治疗后的细胞中，有 38 个基因上调和 37 个基因下调 1.5 倍以上。这些基因可能参与了由 LIPUS 诱导的组织愈合加速。

Kobayashi证实 LIPUS 有效的刺激了生长因子的表达,包括 BMP2 FGF7、TGFβR1 EGFRF1,和血管内皮生长因子(VEGF)及其受体。2008 年 Omi 等人报道，Lipus 刺激细胞增殖和蛋白多糖的产生，促进巨噬细胞分泌 MCP-1。根据这些生物学效应，可以利用 LIPUS 进行生物修复。LIPUS 刺激可显著上调巨噬细胞中的髓核 TIMP-1 和 MCP-1。结果经 RT-PCR 和 ELISA 定量鉴定。

（三） LIPUS 通过 VEGF 促进血管生成

LIUPS 有血管生成的作用，可以促进患者症状的缓解。为了找出这种生物效应的机制，Hanawaetal证实，在培养的人内皮细胞中，LIPUS 显著上调 VEGF 的 mRNA 表达。他们还研究了在体内中 LIPUS 对猪模型慢性心肌缺血，左心室射血分数(LVEF)降低的情况下的效果。有趣的是，结果表明，与对照组相比，LIPUS 组心脏缺血区毛细血管密度明显改善。

血管再生

（四） LIPUS 对干细胞体外分化的影响

2013 年，Lv 等人表明，LIPUS 是一种高效、低成本的细胞增殖、细胞活力和神经分化的体外培养方法，对周围神经组织工程有一定的指导意义。

同一组在 2015 年的体内实验中证实了这一有益作用。他们进一步的实验表明，LIPUS 对干细胞的影响与 ROCK-Cot/ Tpl2-MEK-ERK 通路相关。2014 年，Kusuyama 发现 LIPUS 可以通过 ROCK-Cot/Tpl2-MEK-ERK 信号通路影响间充质干细胞和前体细胞的多向分化。在本研究中，我们将 LIPUS 应用于脂肪源性祖细胞和间充质干细胞(MSC)系，以分析细胞分化是如何受到影响的。令人印象深刻的是，这两种细胞类型的脂肪分化都被 LIPUS 抑制，并以呈现为受损的脂滴外观为。通过 rhor 相关激酶- cot /Tpl2-MEK-ERK信号通路，LIPUS 可以抑制MSCs 的脂肪生成，促进成骨。

神经再生

（五） LIPUS 通过 TLR4 和 COX2 的抗炎作用

2014 年，Nakao 等人表明LIPUS 的抗炎作用是通过抑制 TLR4 信号在靶细胞中的转导而实现的。

在 MRL/lpr 小鼠的体内实验中也证实了 LIPUS 的抗炎作用。有报道称，促炎细胞因子的刺激可显著促进细胞增殖，而在 LIPUS 暴露组细胞增殖明显下降。该研究表明，LIPUS 治疗可能是对炎性疾病的一种有效治疗，如前列腺炎。

（六）LIPUS 对慢性前列腺炎的止痛影响

慢性盆腔疼痛是慢性前列腺炎和慢性盆腔炎的主要症状。众所周知，COX-2 的抑制可以缓解炎症和疼痛。2014年, Iwabuchi等人研究表明,通过 IL-1β的诱导 LIPUS 显著降低 cox - 2 mRNA 水平。此外,磷酸化的整合素βandexpressionofp-ERK1 2 也被 LIPUS 显著的抑制了。因此,LIPUS 可以通过一种机制的整合素β1 受体和 ERK1 2 的磷酸化作用，抑制cox - 2 的表达。这表明，LIPUS 是 CP/CPPS 治疗的潜在候选方案。

三．LIPUS治疗慢性前列腺炎效果怎么样？

LIPUS 被认为是治疗慢性前列腺炎的有效的临床程序。LIPUS 是一种非侵入性治疗，具有抗炎、止痛的作用，其途径包括调节基因表达、细胞信号转导、影响酶活性、细胞增殖和分化、细胞因子分泌、血管生成和干细胞分化。总的来说，对于设备的操作者和接受治疗的患者来说，LIPUS 是安全的。

治疗前充分与患者进行沟通，向患者交代治疗时的一般不适感，消除患者紧张情绪，嘱咐患者治疗时保持初始治疗姿势，防止移位。治疗疗程: 每周治疗 2 个疗程，总共8 个疗程。少数患者治疗后1-3天短期内疼痛加重，随后减轻；治疗8次结束后，总体疼痛减轻。

四.LIPUS有没有副作用？

对于LIPUS的诊疗方法，有人听着都觉得痛，如此冲击，男人的“弟弟”会受伤，或者会感到疼痛吗？其实我们在做治疗的时候，会有一套自己的诊疗方法，譬如：用多大的力度来打，打在什么部位，一般耗时多长等。再者，使用过程也中会根据病人的情况来进行调整。这些（力度、时间等）都是经过临床反复试验的，患者不必担心。然而关于“弟弟”会不会受伤这个问题，在临床研究及动物实验中也没有发现明显的副作用。在接受治疗时及治疗后，没有一例治疗相关疼痛或 其他任何不良事件的报道。在遵循医嘱的情况下，LIPUS诊疗方法是不会对“弟弟”产生副作用或创伤等影响的。绝大多数病人反馈，在LIPUS治疗的过程中并无疼痛感。

五.目前国内常规开展LIPUS治疗吗？在哪些医院可以接受低强度冲击波治疗？

目前引进该设备的医院更是屈指可数。据了解，目前这一新疗法在北京、上海、广州等大城市的三甲医院可以做。同时我们常规开展包括药物、智源肽、鸡尾酒疗法等多种前列腺炎康复治疗方法，目前引进LIPUS设备，可更多满足患者康复需求，相信为慢性前列腺炎患者带来更多的福音，上海地区的患者可以咨询/联系我进行接受LIPUS治疗。