阿帕替尼等等国产靶向及免疫药物治疗肝癌数据大放异彩

阿帕替尼等等国产靶向及免疫药物治疗肝癌数据大放异彩

 

2020年5月29日-6月2日，美国临床肿瘤学会年会（ASCO）即将以线上的形式召开。ASCO网站已于近日在线公布了摘要详情。

 

 

 

原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康（见下图）。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型，三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大。目前获批治疗晚期肝癌的分子靶向药物有三种：索拉非尼、仑伐替尼、瑞格非尼及卡博替尼，均为进口产品。此次我国自主研发的多个靶向药物及免疫药物大放异彩，接下来我们来一一了解。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

以上是我国肝癌流行病学及晚期肝癌治疗情况。接下来大家一起了解2020ASCO上大放异彩的国产靶向药物及免疫药物。

 

靶向药物

 

1.阿帕替尼：AHELP研究：阿帕替尼二线治疗中国晚期肝癌患者：一项随机、安慰剂对照、双盲III期研究。

AHELP研究旨在观察和评价阿帕替尼二线治疗晚期HCC患者的有效性和安全性。共纳入了393例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者，随机分配：

阿帕替尼组（n=261、口服，750mg/天，28天一疗程）；安慰剂组（n=132，每天口服，28天一疗程）。

主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等指标。

试验结果（阿帕替尼VS安慰剂）：mOS：8.7个月[95%可信区间7.5-9.8] vs 6.8个月[95%可信区间5.7-9.1]（危险比0.785 [95%置信区间0.617-0.998]；p=0.0476)；PFS：4.5个月[95% CI 3.9-4.7] vs 1.9 个月[95% CI 1.9-2.0]（危险比0.471 [95% CI 0.369-0.601]; p˂0.0001)；ORR： (95% CI 7.2-15.1) vs 1.5% (95% CI 0.2-5.4)。

治疗相关不良事件(TRAEs)：97.3% vs 70.8%，

阿帕替尼三、四级常见不良反应：高血压(27.6%)，手足综合征(17.9%)，血小板减少(13.2%)，中性粒细胞减少(10.5%)。

阿帕替尼的mOS与老牌二线雷莫卢单抗（mOS:8.5个月）的试验结果相当，作为国产药物更期待价格上能惠及患者。

结果表明，该研究达到了预设的主要研究终点和统计学要求；相较于安慰剂，阿帕替尼可显著延长受试者的OS，也显著延长PFS、TTP和提高ORR；同时，阿帕替尼耐受性良好、安全可控，与既往其他阿帕替尼临床研究相比，未发现新的安全信号。

基于目前AHELP临床试验获得的疗效和安全性数据， 国家药品监督管理局（NMPA）已同意受理恒瑞医药递交的甲磺酸阿帕替尼用于治疗既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌的上市申请，或将为国内广大晚期HCC患者的二线治疗提供一种新的治疗选择。

 

 

 

2.多纳非尼：ZGDH3研究：多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的开放标签，随机，多中心II / III期试验（NCT02645981）。

ZGDH3研究共纳入668例既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性肝细胞癌患者，按照1:1的比例随机分成多纳非尼组（200mg，一天两次）和索拉菲尼组（400mg，一天两次）。

试验结果（多纳非尼VS 索拉非尼）：主要研究终点整体患者mOS：12.1个月vs 10.3个月（危险比HR为0.831，p = 0.0363)，多纳非尼显著优于索拉非尼。ITT（意向人群）的OS：12.0个月vs 10.1个月（危险比为0.839,, p = 0.0446)；mPFS：3.7个月vs 3.6个月（p = 0.2824)，差别不大；ORR：4.6% vs 2.7%（p =0.2448)；DCR：30.8% vs 28.7%(p = 0.5532)；≥3级不良反应：57.4% vs 67.5%(p = 0.0082)，多纳非尼严重不良事件报告患者数量较少(16.5% vs 20.2%，p = 0.2307)。多纳非尼的常见不良反应：手足皮肤反应(50.5%)，天冬氨酸转氨酶升高(40.5%)， 血胆红素增加(39.0%)，血小板计数减少(37.8%)，以及腹泻(36.6%)。

多纳非尼是我国自主研发的第一个一线治疗晚期肝细胞癌的靶向药物，其临床试验数据优于索拉非尼，其低毒高效的特性相信会为给更多肝癌患者带来长生存的希望。

多纳非尼是一个小分子靶向药物，分子结构和作用机理跟索拉非尼都非常相似。多纳非尼的优势在于既不争取 ORR，也不推迟 PFS，也能赢得生存的优势。从数据上看，多纳非尼和索拉非尼的抗肿瘤活性相似 （PFS 和ORR 都没有差别），但是 OS 却出现了统计学差异，虽然 HR 超过了 0.8 的水平（有优势，但优势有限）。基于该研究是开放标签设计的特性，研究者多少会倾向于多纳非尼这个试验药物，也许多纳非尼组的患者接受了更多的二线治疗。另外，因为多纳非尼 3 级及以上不良事件发生率稍低，这客观上也为患者的后线治疗提供了更多的可能。

 

 

 

3. 安罗替尼：安罗替尼联合Penpulimab（抗PD-1单抗，AK105）一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性。

该试验是一项开放性、多中心的Ib/II期研究，共纳入31名未接受治疗的晚期HCC患者接受了penpulimab（200mg Q3W）和安罗替尼（8mg，用2周停1周)。

试验结果：ORR：24% (6/25)；DCR：84% (21/25)；TRAEs：93.5%，3级的不良反应发生率在9.7%，无4级的不良反应，最常见的不良反应是谷草转氨酶升高(35.5%)、谷丙转氨酶升高(29%)、乏力(22.6%)、血小板计数降低(19.4%)、血胆红素升高(19.4%)， 结合胆红素增加(19.4%)和皮疹(16.1%)。Penpulimab（AK105）是由康方生物研发的一款国产抗PD-1单抗，安罗替尼是正大天晴研发的多靶点抗血管口服药。期待penpulimab联合安罗替尼(10mg，QD)在HCC一线正在进行的III研究结果。

在这里我们提一下ALTER0802研究，2019年9月，ESMO壁报展示ALTER0802研究中期分析结果，安罗替尼用于晚期肝细胞癌（HCC）患者的安全性和有效性得到初步证实。在未曾接受全身化疗或靶向治疗组，主要终点12周无进展生存率（PFR12w）为80.8%；中位OS（mOS）为10.8个月；中位疾病进展时间（mTTP）为5.5个月；DCR为 84.6%。在曾接受TKI治疗组，其主要终点PFR12w为58.8%；mOS暂未达到；mTTP 为4.01个月；DCR 为76.5%。结果显示，安罗替尼用于晚期HCC患者的一线及二线治疗展现出持久的抗肿瘤活性和可控的毒性。

 

安罗替尼用于晚期HCC患者的安全性和有效性

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

免疫药物

 

特瑞普利单抗（此次该药有2项研究）

①肝动脉灌注化疗联合阿帕替尼和特瑞普利单抗治疗晚期肝细胞癌：来自单中心的真实世界数据。

2019年4月-8月，纳入6例晚期HCC患者，所有患者均接受了6个周期HAIC（序贯给予奥沙利铂，亚叶酸，氟尿嘧啶）。

试验结果：DCR：100%，其中PR按照RECIST评估，6例均为PR；而按照mRECIST评估，则3例CR和3例PR；中位至缓解时间：1.3个月（0.7-2.0）；血液中的生物标记物：logAFP基线: 3.2±1.6, 末次随访: 1.3±1.4; p = 0.029和logPIVKA-II基线: 4.4±0.6, 末次随访: 2.0±1.4; p = 0.006均在治疗后显著降低。最常见的不良事件：高血压、手足综合征以及厌食症，在所有患者中均观察到。无4/5级不良事件出现。

②特瑞普利单抗联合索拉非尼治疗PVTT：一项索拉非尼联合特瑞普利单抗治疗不可切除肝细胞癌合并门静脉癌栓患者的探索性研究。

该研究是一项多中心、单臂、Ib/II期临床试验。Ib期剂量递增阶段包括两个剂量组：索拉非尼400 mg每日一次或400 mg每日两次联合特瑞普利单抗240mg每3周一次。II期研究根据确定的推荐剂量给予治疗。主要终点是6个月的进展无进展生存期(PFS)和安全性，次要终点包括ORR，疾病控制率，PFS，总生存率。

期待数据的汇报。

 

总结

 

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，严重危害国民身体健康。据中国癌症统计数据估计，2015年中国新发肝癌46.6万例，肝癌死亡例数为42.2万例，是我国因肿瘤导致死亡的第三大致死原因。目前分子靶向药物及以PD-1抗体为首的免疫治疗药物开始用于治疗肝癌，很大程度提高了对肝癌的疗效。现总结了肝癌靶向以及免疫治疗药物如下。

 

 

 

 

 

 

一线靶向药物

 

虽然对晚期HCC有多种治疗方法，但在临床试验中纳入的患者群体和这些药物的毒性特征存在差异。在一线治疗中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)、索拉非尼(Sorafenib)和乐伐替尼(Lenvatinib)显示的中位总生存期(OS)都约为1年，均明显优于安慰剂。

 

索拉非尼

 

2007年11月，美国FDA批准索拉非尼用于治疗不能切除的肝细胞癌。2009年8月，中国FDA批准索拉非尼用于不能手术的晚期肝癌患者。索拉非尼作用于血管内皮生长因子受体2和3，血小板源性生长因子(PDGF)β，快速加速纤维肉瘤同源体B。BRAF)、肥大/干细胞生长因子受体(KIT)和快速加速纤维肉瘤/丝裂原活化蛋白/细胞外信号相关激酶(RAF/MAP激酶/ERK)信号通路，并在初治患者(肝功能Child-Pugh A)系统治疗中通过随机、安慰剂对照的III期SHARP临床试验进行评估。索拉非尼的总有效率(ORR)为2%，疾病控制率(DCR)为43%，进展时间(TTP)为5.5个月，OS中位数为10.7个月，与安慰剂相比，均有统计学意义。在Asia-Pacific(亚太)临床试验中也看到了类似的疗效，尽管疗效幅度较小(OS，6.5个月；TTP，2.8个月；ORR，3.3%；DCR，35.3%)。SHARP试验中最常见的毒性是腹泻、疲劳、手足综合征(HFS)、皮疹/脱皮和厌食；高血压发生率为5%。停止治疗或减少剂量的最常见原因是胃肠毒性、疲劳和皮肤相关事件。索拉非尼不受患者基础肝功能、甲胎蛋白(AFP)水平、体力状态、疾病范围、分期或前病因学的影响，都能提供相应的疗效。在纳入肝功能为Child-Pugh B (尤其是B8或B9)患者的研究中，不良事件有所增加，而且在这一人群中药物的停用率更高(肝功能Child--Pugh A或B患者分别为40%和29%)。

 

 

仑伐替尼

 

2018年8月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准仑伐替尼（Lenvatinib）用于无法切除的HCC一线治疗。9月初，我国国家药品监督管理局（NMPA）也批准了仑伐替尼在中国上市，用于相同的适应症。由此仑伐替尼成为继索拉非尼（Sorafenib）后，又一个一线治疗无法切除 HCC的优选药物。

仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制 VEGFR1,2,3 和其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的 RTK，包括 FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT 和 RET。

在过去的近十年中，没有一种靶向药物在在III期临床研究中的疗效能超过索拉非尼，但是索拉非尼临床应用近十年来，其有效性和提高生存率的方面尚未达到期望，临床医生和患者都期待更加有效的药物出现。2017年6月，在美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，研究人员公布了仑伐替尼的III期临床试验REFLECT研究的数据。

REFLECT研究是一项开放标签、多中心、随机、非劣效临床III期实验，在全球954例不可切除肝细胞癌患者中对比仑伐替尼和索拉非尼一线治疗肝细胞癌的有效性和安全性。2018年2月9日，这个万众瞩目的研究在线发表于《The Lancet》杂志。

研究结果显示，仑伐替尼与索拉非尼相比在总生存期指标上达到了非劣效性标准，仑伐替尼组的平均总生存期（OS）为13.6个月，对照组为12.3个月。此外，仑伐替尼组的平均无进展生存期（PFS）为7.3个月，显著高于对照组的3.6个月。仑伐替尼组的总缓解率（ORR）也高于对照组（41%比12％，使用mRECIST检测标准；19％比7％，使用RECIST 1.1检测标准）。

REFLECT研究的亚组还发现，仑伐替尼能显著提高中国肝癌病人的总生存期。2017年9月，在中国最权威的全国临床肿瘤学大会（CSCO）上，仑伐替尼针对中国肝癌病人的临床数据被公布。仑伐替尼组的中位OS高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，足足提高了4.8个月。也因此，在2018年8月份的CSCO上，中国临床肿瘤学会正式发布首个《CSCO肝癌诊疗指南》，把当时还未上市的仑伐替尼推荐为晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗（ⅠA级专家推荐）。

二线靶向药物

 

在接受过一线治疗的晚期HCC患者中，约有三分之一适合接受二线治疗；中位OS约为26个月，3年生存率约为31%。三个靶向药和两个PD1单抗已获FDA批准用于二线或更后期的HCC治疗。

 

瑞戈非尼

 

2017年4月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准瑞戈非尼片用于既往接受过多吉美®（索拉非尼）治疗的肝细胞癌（HCC）患者的二线系统治疗。2017年12月12日，瑞戈非尼被中国食药监局（CFDA）正式批准，适用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。口服TKI瑞戈非尼主要针对VEGF受体1-3、PDGF受体、FGFR、KIT、RAF、BRAF和RET，比索拉非尼相对这些通路的抑制作用更强。RESORCE试验随机将曾接受过索拉非尼治疗并经影像学确认进展的HCC患者(Child-Pugh A)分配到瑞戈非尼或安慰剂组。符合条件的患者必须在接受过28天中有20天耐受至少400毫克/天的索拉非尼，如果因毒性或其他治疗而停用索拉非尼则排除在外。在ORR为11%和DCR为65%的情况下，瑞戈非尼将OS提高到10.6个月，而安慰剂组为7.8个月(p<.0001)。该受试患者人群的不良反应包括手足反应综合症、腹泻、疲劳、高血压和厌食症。有大约50%或更多受试患者因不良反应调整剂量，最常见的是皮肤反应和天冬氨酸氨基转移酶/谷氨酸氨基转移酶水平的升高。然而，在接受安慰剂的患者中肝功能障碍发生率总体上更高。随后的分析表明，3级或更高级别的不良事件在先前要求对索拉非尼进行剂量调整的患者中更为常见；一项针对接受过索拉非尼治疗再使用乐伐替尼的HCC患者的回顾性研究也发现了类似的结果。

 

卡博替尼

 

2019年1月14日，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。卡博替尼（Cabozantinib）俗称XL184，是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以说是抗癌药中的“混世大魔王了”，目前市场上很多靶向药也就1-3个靶点，而卡博替尼至少有9个靶点，分别为MET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT，适应症很广。

该药获批是基于III期CELESTIAL试验，共纳入707名患者随机接受每日60mg（n=470）卡博替尼或安慰剂（n=237）治疗，中位年龄为64岁，82％为男性。所有患者的ECOG表现状态为0或1，先前接受过至少1次全身治疗后疾病进展，70％仅接受过索拉非尼治疗。基线病因包括乙型肝炎病毒感染（38％）和丙型肝炎病毒感染（24％）。超过四分之三的患者有肝外扩散（78％），30％的患者合并大血管侵犯。四分之一的患者为亚洲人（25％），27％的患者接受过2次全身治疗。

2018年胃肠癌研讨会期间，研究人员首次报道了CELESTIAL试验的结果。与安慰剂相比，使用卡博替尼治疗的中位OS提高了2.2个月。卡博替尼的中位OS为10.2个月，安慰剂的中位OS为8.0个月，死亡风险降低24％。中位PFS为5.2个月，安慰剂的为1.9个月，疾病进展或死亡风险降低56％。卡博替尼组的客观缓解率（ORR）为4％，安慰剂组为0.4％。在先前仅接受过索拉非尼治疗的晚期HCC的患者中，卡博替尼的中位OS为11.3个月，而安慰剂组为7.2个月。卡博替尼组的中位PFS为5.5个月，而安慰剂组为1.9个月。与安慰剂（3％）相比，卡博替尼（16％）组有较多患者由于治疗相关不良事件（AEs）而终止治疗。最常见的3/4级治疗相关不良事件（AEs）有：掌跖感觉丧失性红斑（17％ vs 0％）、高血压（16％ vs 2％）、天冬氨酸氨基转移酶增加（12％ vs 7％）、疲劳（10％ vs 4％）和腹泻（10％ vs 2％）。与安慰剂组相比，卡博替尼组的5级AE发生率更高。卡博替尼组有6例患者出现5级AE，包括肝功能衰竭、食管支气管瘘、门静脉血栓、上消化道出血、肺栓塞和肝肾综合征。安慰剂组中有一名患者死于肝功能衰竭。

 

 

雷莫芦单抗

 

2019年FDA已批准雷莫芦单抗用于经索拉非尼治疗后且甲胎蛋白≥400 ng/mL的肝细胞癌患者。该批准是基于国际，双盲，安慰剂对照，多中心III期REACH-2试验的结果，其中雷莫芦单抗的中位总生存期（OS）为8.5个月，而安慰剂组为7.3个月（HR=0.71; 95％CI，0.53-0.95，P = 0.020）。与对照组相比显著提高了患者的总生存期。

 

雷莫芦单抗是一种血管生成抑制剂，它是一种血管内皮生长因子（VEGF）受体2拮抗剂，通过特异性结合该位点，阻止VEGF受体的配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D结合，从而阻止VEGF受体2的激活。目前雷莫芦单抗已经获得FDA批准作为二线疗法治疗胃癌、非小细胞肺癌或结直肠癌。

REACH-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性III期临床试验，研究纳入542 AFP≥400 ng/mL的HCC患者，接受了雷莫芦单抗与最佳支持治疗（BSC）联合治疗或安慰剂与BSC联合治疗。这些患者都是既往接受索拉非尼治疗后疾病恶化。AFP是在很多HCC患者中高度表达的生物标志物，大约50%的晚期HCC患者AFP水平过高。AFP水平高的HCC患者预后尤其不良。结果显示，与对照组相比，雷莫芦单抗显著提高患者的OS，雷莫芦单抗组中位OS为8.5个月，安慰剂组为7.3个月。同时雷莫芦单抗也显著提高了患者的中位PFS（2.8个月 vs 1.6个月）。

 

 

免疫疗法

 

纳武利尤单抗（O药）

2017年9月22日 ，FDA批准纳武单抗用于先前用索拉非尼治疗过的肝细胞癌患者

有效率：CheckMate -040试验中，14.3％对纳武单抗治疗有反应。完全反应比为1.9％（3/154），12.3％（19/154）部分反应。应答者（n = 22），有效时间为3.2个月至38.2+个月; 91％的患者有效时间为6个月＋，55％的患者有效时间为12个月+。

 

    阿特珠单抗（T药）+贝伐珠单抗

2018年7月，基于IMBRAVE150研究数据，FDA授予Tecentriq®与安维汀®联合用药突破性疗法认定（BTD），用于晚期或转移性HCC初始（一线）治疗。

 

     帕博利珠单抗（K药）

2018年11月，美国FDA批准第二个PD-1抗体Keytruda用于肝癌治疗申请。获批基于今年已在ASCO上公布的临床II期研究KEYNOTE-224的数据，该项临床研究是一项单臂的、开放标签临床II期试验，旨在评价Keytruda在sorafenib经治的晚期肝细胞癌患者中的安全性和有效性。KEYNOTE-224研究是一项观察帕博利珠单抗单药用于索拉非尼治疗失败进展期 HCC的Ⅱ期单臂临床研究。入组108例患者中有18例对帕博利珠单抗产生了应答，其中1例患者达到CR，46例患者SD，除6例患者无法评估外，余34例患者 PD。在数据分析截止时，104 例患者的mPFS为4. 9个月， mOS为12. 9个月，6 个月PFS率和OS率分别为43. 1%和77. 9%，1年PFS率和OS率分别为28%和 54%。

 

 

     卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）

2020年3月4日，恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）肝癌适应症正式获得NMPA批准，用于治疗接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者。这是卡瑞利珠单抗在国内成功获批的第二个适应症，卡瑞利珠单抗也成为中国首个获批肝癌适应症的PD-1抑制剂。这项临床研究在全国13家医院进行，共入组220例患者，基线情况较差，其中82%的患者具有肝外转移，83%的患者为HBV感染者，23%的患者接受过二个或更多线既往系统性治疗。数据显示：217例患者中有32例获得客观缓解，ORR达到14.7%(95% CI 10.3–20.2)，疾病控制率（DCR）为44.2%（95% CI 37.5–51.1）；中位TTR为2.0个月（IQR 1.9–3.4）。32例获得客观缓解患者中，有18例（56.3%）仍然处于持续缓解中，中位DoR尚未达到（IQR 3.7–14.0）。6个月的OS率为74.4%，12个月的OS率为55.9% ，中位总生存期（mOS）为13.8个月。

 

纳武利尤单抗+伊匹单抗

2020年3月11日，BMS宣布，美国FDA已批准Opdivo（nivolumab，PD-1抗体）1mg/kg加Yervoy（ipilimumab，CTLA-4抗体）3mg/kg（静脉注射），用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者。

 

总体来说，从2008年开始，肝癌的治疗出现了显著转变，尤其是从2015年至今的3年所取得的进步超过了过去30年的总和。相信未来会探索出更多治疗方式以提高治疗有效率和患者的长期生存率。

 

 

 

 

 

 

目前包含靶向/免疫治疗的在研肝癌相关研究

 

 

 

目前，替雷利珠单抗（靶向PD-1）、度伐单抗（靶向PD-L1）、曲美母单抗（靶向CTLA4）等更多HCC免疫疗法处于临床试验阶段。双重免疫疗法、免疫联合分子靶向治疗免疫联合化疗、疫苗及溶瘤病毒等等多种疗法正在大力研究中。接下来列举一部分正在进行的肝癌临床研究。

 

1.特瑞普利单抗 (JS001)联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的安全性和有效性的单臂、开放、多中心的 II 期临床研究

 

2.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心III期临床试验:在中国、美国、欧洲同步启动,目前已参与中心29家。计划入组550例（中国350例，美国欧洲等地200例）试验对象随机分为两组，一组使用卡瑞利珠单抗200mg,Q2W+阿帕替尼,250mg/d，另一组使用索拉非尼400mg*2/d。研究的主要终点是OS和PFS。

 

3.特瑞普利单抗（JS001）联合仑伐替尼对比仑伐替尼单药一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的前瞻性、随机、对照、双盲、全国多中心的Ⅲ期注册临床研究

 

4.一项在索拉非尼一线治疗后基线甲胎蛋白（AFP）升高的肝细胞癌患者中开展的比较Ramucirumab 和最佳支持治疗（BSC）与安慰剂和BSC 作为二线治疗的随机化、双盲、安慰剂对照的Ⅲ 期研究 (I4T-MC-JVDE)

 

5.PD-1抗体SHR-1210联合FOLFOX4对比安慰剂联合FOLFOX4一线治疗晚期肝细胞癌患者的随机、平行对照、双盲、多中心Ⅲ期临床研究（SHR-1210-305）

 

6.在既往接受过至少一种系统治疗的HBV+晚期肝细胞癌（HCC）受试者中评估TORC1.TORC2 双重抑制剂ATG-008 的一项2 期开放性临床试验（TORCH）

 

7.纳武利尤单抗-伊匹单抗的一项3期试验（NCT04039607）

 

8. 德瓦鲁单抗（durvalumab）-替西木单抗（tremelimumab）的一项3期试验（NCT03298451）

 

 

。

。

。