抗癌治疗又进步了很多，必须每天保持学习(一)

以下文章来源于NEJM医学前沿 ，作者徐瑞华 骆卉妍等

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NEJM医学前沿.

《NEJM医学前沿》由《新英格兰医学杂志》（NEJM）与嘉会医学研究和教育集团（J-Med）联手打造，通过精品内容、线下培训、在线课程和学术会议等方式，助力中国医生，提升中国临床科研水平。NEJM内容由NEJM集团独家授权。

2023年，消化道肿瘤在免疫治疗、精准靶向治疗、化疗、ctDNA指导治疗决策等方面取得进展。《NEJM医学前沿》特邀中山大学肿瘤防治中心内科徐瑞华教授团队撰文回顾胃癌、食管癌和结直肠癌治疗领域的进展及有待解决的问题。《NEJM医学前沿》由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。我们连续第6年推出各重要疾病领域临床研究盘点，敬请期待。

魏小丽，骆卉妍，徐瑞华*

中山大学肿瘤防治中心内科

*通讯作者

胃癌

PD-1/PD-L1单抗免疫治疗联合化疗已成为晚期胃癌一线标准治疗方案，如何进一步联用增效正在成为新探索方向。免疫治疗的后线突破以及围手术期应用价值也正在如火如荼地探索。同时，在精准靶向治疗方面，包括HER2、Claudin18.2及FGFR2b等靶点在内的靶向治疗也取得了突破性进展。

围手术期免疫治疗，曙光初现

随着免疫治疗在胃癌围手术期的推进，部分2期临床试验及大型3期临床试验汇报了初步研究结果。多项研究一致证实抗PD-1免疫治疗可以提高胃癌术后病理完全缓解率（pCR）。在2022年公布的2b期DANTE试验中，阿替利珠单抗联合FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）方案对比FLOT方案显著提高pCR率（24% vs. 15%）[1]。

这一结果在2023年得到多项2/3期临床试验的验证。在2期随机对照试验PERSIST中，信迪利单抗联合SOX（S-1和奥沙利铂）方案与单纯SOX方案对比[2]，胃癌围手术期化疗联合免疫治疗pCR率分别为26.9%和4.8%。特瑞普利单抗联合SOX或XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）方案与SOX或XELOX单纯化疗方案也在2期随机对照试验中进行了比较[3]，pCR率分别为24.1%和9.3%。同样地，在 3期试验MATTERHORN中[4]，与单用FLOT方案对比，度伐利尤单抗联合FLOT方案也显著提高了pCR率（19% vs. 7%）。

以上研究均肯定了在胃癌围手术期治疗中，在化疗基础上增加PD-1或PD-L1单抗免疫治疗对早期缩瘤的确切作用，且安全性良好。但上述研究均未公布生存随访数据，早期肿瘤退缩能否转化为后续持久生存获益尚不明确。

ATTRACTION-5研究[5]是首个评估免疫治疗联合化疗用于胃癌辅助治疗的3期临床试验，也是早期胃癌免疫治疗研究中首个公布生存数据的3期试验。研究终点为3年无复发生存（RFS）率。研究纳入接受D2或更大范围胃切除术的病理学Ⅲ期胃癌或胃食管结合部癌患者。与接受S-1或XELOX方案单纯辅助化疗联合安慰剂相比，化疗联合纳武利尤单抗并未带来3年RFS的改善（3年RFS率，68.4% vs. 65.3%；P=0.44），尽管既往研究已证实胃癌围手术期治疗相比于单纯辅助治疗有优势[6]。

ATTRACTION-5的失败并不能说明免疫治疗不适合早期胃癌，因为该研究可能存在以下局限：首先，该研究采用术后辅助治疗模式，对比术后辅助联合免疫与单纯术后辅助治疗，但单纯辅助治疗的模式，与围手术期治疗模式相比，可能存在一定的不足。此外，免疫治疗用于术后辅助治疗，可能受限于术后残留肿瘤负荷过小而不足以实现免疫激活。围手术期治疗中免疫治疗的加入能否带来远期生存获益仍是关注重点。

KEYNOTE-585研究是胃癌围手术期免疫治疗研究中首个报道生存数据的3期临床试验[7]。研究入组T3-4或N+局部晚期胃癌或胃食管结合部癌患者，随机分配接受XP（卡培他滨和顺铂）/PF（顺铂和5-氟尿嘧啶）方案联合安慰剂，或接受XP/PF方案联合帕博利珠单抗治疗。研究终点为pCR率、无事件生存（EFS）和总生存（OS）。

与前述研究一致，联用帕博利珠单抗显著提高了pCR率（12.9% vs. 2.0%；P<0.0001），安全性良好。帕博利珠单抗组较安慰剂组在EFS数值上有所延长，中位EFS为44.4个月 vs. 25.3个月（风险比[HR]，0.81；P=0.0198），但未达到预设统计学显著性差异，表现为阴性结果。两组OS也无统计学差别（60.7个月 vs. 50.8个月；HR，0.90；95% CI，0.73~11.2）。KEYNOTE-585研究的失败带来了一些启示：一方面，对EFS预设终点期待过高可能导致EFS提升幅度差异未能达到统计学显著性，另一方面，亚组分析显示综合阳性评分（CPS）≥10人群（EFS HR，0.70）的获益似乎优于CPS<10的人群（EFS HR，0.85），提示特定标志物可富集获益人群。

HER2阴性胃癌一线免疫治疗，地位稳固

既往多项大样本、多中心、随机对照、双盲3期临床试验，包括KEYNOTE-859、CheckMate-649、ATTRACTION-4、ORIENT-16等研究已经证实了PD-1/PD-L1单抗免疫治疗联合化疗在HER2阴性胃癌一线治疗中的价值，例如提高客观缓解率（ORR）、延长无进展生存（PFS）和OS。在免疫治疗加持下，一线化免疗效较单纯化疗得到显著提升，ORR约为50%~60%，中位PFS为6.9个月至10.4个月，中位OS为12.9个月至17.2个月。抗PD-1免疫治疗的一线治疗推荐已写入美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等多项国际国内指南。由于免疫治疗疗效受PD-L1表达水平影响，PD-L1表达较高者疗效更好[8]，因此，对于不同PD-L1表达水平的胃癌患者，PD-1单抗受到CSCO指南不同证据级别的推荐。

2023年，几项大型临床研究的最终分析结果和长期随访数据进一步稳固了免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中的地位，同时验证了PD-L1表达水平的疗效预测作用。RATIONALE 305研究最终分析结果[9]显示，替雷利珠单抗联合化疗方案相比于单纯化疗方案显著延长中位OS（15.0个月 vs. 12.9个月；HR，0.80）和PFS（6.9个月 vs. 6.2个月；HR，0.78）。亚组分析结果进一步验证PD-L1高表达患者似乎更能从免疫联合化疗中获益。对于PD-L1肿瘤区域阳性评分（TAP）≥5%的患者，替雷利珠单抗联合化疗组的中位OS（16.4个月 vs. 12.8个月；HR，0.71）延长更为显著。

同样地，CheckMate-649研究3年随访数据[10]以及ORIENT-16研究长期随访数据[11]不仅显示加用一线免疫治疗所带来的长期获益，同样也显示PD-L1表达对疗效的预测作用。CheckMate-649研究中，随着PD-L1 CPS评分的升高，从CPS评分≥1、≥5到≥10，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS逐渐从13.8、14.4延长到15.0个月，HR相应地从0.75、0.69下降到0.66。

在ORIENT-16研究中，信迪利单抗联合化疗组患者相较于单纯化疗组患者在CPS≥5人群中的中位OS延长（19.2个月 vs. 12.9个月；HR，0.66）幅度也超过全人群的中位OS延长（15.2个月 vs. 12.3个月；HR，0.77）幅度。

GEMSTONE-303研究[12]纳入PD-L1表达水平≥5%的患者。与安慰剂联合XELOX化疗相比，舒格利单抗联合XELOX化疗显著改善了患者的ORR（68.6% vs. 52.7%）、中位PFS（7.6个月 vs. 6.1个月；HR，0.66；P<0.0001）和中位OS（15.6个月 vs. 12.6个月；HR，0.75；P=0.0060），对于PD-L1表达水平≥10%的患者，中位OS的延长更为显著（17.8个月 vs. 12.5个月；HR，0.64；P=0.0022）。

虽然PD-L1表达水平对PD-1/PD-L1单抗联合化疗疗效有一定预测价值，但它并不是理想的疗效预测指标。此外，部分早期临床研究发现，一线靶免化的模式以及双免（AK104，卡度尼利单抗）+化疗的模式[13]能带来令人惊艳的有效率及生存数据，但仍需更大样本及随机对照试验验证。如何筛选适合的疗效预测指标，以及如何进一步提高胃癌一线治疗的疗效，是胃癌领域目前和未来的重要研究方向。

HER2阴性胃癌后线治疗，积极探索

HER2阴性胃癌二线及后线治疗选择有限，现有治疗的有效性有待提高。尤其是随着胃癌一线治疗全面进入免疫治疗时代，既往已确定的后线治疗选择需要更多临床研究数据验证。目前有大量临床研究正积极探索在一线免疫耐药患者的后线治疗中，如何逆转耐药以继续发挥免疫治疗的抗肿瘤效应。

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项基于IKF-S628/AIO-STO-0417（MOONLIGHT）研究的回顾性分析报道了经一线免疫治疗的胃癌患者在二线分别接受雷莫西尤单抗联合化疗和单纯化疗的疗效[14]。在83例患者总人群中（雷莫西尤单抗联合化疗组38例，单纯化疗组45例），雷莫西尤单抗联合化疗组的中位PFS数据优于对照组（4.5个月 vs. 2.9个月）。此外，PD-L1 CPS≥1的患者中，雷莫西尤单抗联合化疗组有更高客观缓解率（ORR，25% vs. 10%）和生存期改善趋势（总OS，11.5个月 vs. 8.0个月；二线OS，6.5个月 vs. 3.9个月；二线PFS，4.5个月 vs. 1.6个月）。

此研究证实雷莫西尤单抗作为胃癌二线治疗方案，在免疫治疗时代仍然适用。PD-L1阳性人群获益优势的潜在机制，为未来研究免疫治疗和抗血管治疗的用药顺序、免疫微环境与抗血管治疗的相互影响等问题带来了一定启示。

对于胃癌后线治疗，更多研究则聚焦于探索免疫治疗的联合用药，以逆转一线治疗后的耐药问题。SHR1701是一种抗PD-L1/TGF-bRⅡ双功能整合蛋白。在2023 ESMO年会上，一项SHR1701联合BP102（人源化抗VEGF单克隆抗体）用于胃癌PD-L1 CPS≥1患者一线治疗或胃癌患者二/三线治疗的1b/2期试验报道了初步数据[15]。结果显示，对于27例接受SHR1701联合BP102二/三线治疗的胃癌患者，ORR达33.3%，疾病控制率（DCR）为51.8%，中位无进展生存期（mPFS）达4.1个月。对于其中9例PD-L1 CPS≥5的患者，该方案取得了更高疗效：ORR达77.8%，DCR为88.9%，mPFS达10.3个月。

本研究样本量较少，但初步疗效非常惊艳，提示该联合免疫治疗方案可能是逆转胃癌一线免疫治疗耐药的潜在有效选择，我们期待该方案的更大样本量研究。此外，多项早期临床研究报道了靶免联合、双免联合等在胃癌二线治疗中的初步疗效，这些积极探索将为胃癌的后线免疫治疗开山辟路。

dMMR/MSI-H胃癌免疫治疗，稳中求进

错配修复缺陷/高频微卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）胃癌是胃癌的一个少数亚群，占比约5%~20%。既往多项临床研究，包括KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062、CheckMate-649等的事后分析已证实PD-1单抗单药、联合CTLA-4单抗或联合化疗可为dMMR/MSI-H晚期胃癌治疗带来较好ORR（46.7%~70%）和PFS（11.2个月~NR）[16,17]。

NO LIMIT研究在2023 ESMO年会报道了纳武利尤联合低剂量伊匹木单抗用于晚期MSI-H胃癌患者一线治疗的2期试验初步结果[18]。该研究共入组29例患者，中位随访9个月，ORR为62.1%（95% CI，42.3~79.3），DCR为79.3%（95% CI，60.3~92.0），PFS和OS数据尚不成熟，安全性良好。这些研究结果为dMMR/MSI-H胃癌一线双免疫治疗提供了支持证据。

局部晚期dMMR/MSI-H胃癌的免疫治疗也取得了初步临床研究证据。INFINITY 2期试验纳入18例dMMR/MSI-H、可切除、cT2-4任何N期胃癌患者，接受曲美木单抗（tremelimumab）联合度伐利尤单抗新辅助治疗。在可评估患者中，pCR率为60%（9/15），主要病理学缓解（< 10%残存活细胞）率为80%（12/15），其中较早T分期似乎与较好肿瘤退缩相关，但N分期与PD-L1状态则相关性不显著[19]。

同样地，在入组32例dMMR/ MSI-H、cT2-T4 NxM0的可切除胃癌患者的GERCOR NEONIPIGA 2期试验中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗新辅助治疗再联合纳武利尤单抗辅助治疗pCR率亦达58.6%[20]。长期生存数据尚有待随访更新，但较高pCR率提示了dMMR/MSI-H胃癌的围手术期免疫治疗潜力。

抗HER2靶向治疗，百花齐放

自2010年TOGA研究确立抗HER2靶向治疗在晚期胃癌治疗中的地位以来，对于晚期胃癌抗HER2治疗的探索从未止步，然而直至近年才随着抗体药物偶联物（ADC）类药物的兴起取得突破性进展。此外，在免疫治疗时代大背景下，胃癌抗HER2靶免联合治疗也顺势而生，为晚期胃癌一线治疗带来重大成功。抗HER2新型靶向药物的研发、新型联合治疗的探索、以及更多治疗模式的尝试，呈现欣欣向荣之势。胃癌抗HER2靶向治疗正在成为胃癌其它分子靶向治疗的研究范式。

维迪西妥单抗（RC48）及德曲妥珠单抗（DS-8201）作为在胃癌后线治疗中取得成功的两款ADC类药物，已分别被CSCO和NCCN指南纳入胃癌后线治疗的推荐。2023 ESMO Asia年会上，DESTINY-Gastric 06研究公布了中国人群数据[21]，其表明DS-8201单药治疗接受过≥二线治疗的HER2阳性晚期胃癌取得较高缓解率及持久疗效：ORR为28.8%，DCR为79.4%，mPFS为5.7个月，mOS为10.2个月。总体安全性良好，药物可耐受，较被关注的与药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎发生率仅为3.2%（3例，2级1例，1级2例）。该研究进一步夯实了抗HER2 ADC治疗在HER2阳性晚期胃癌后线治疗中的地位，提示DS-8201同样有望成为我国HER2阳性胃癌患者的后线标准治疗。

在一线治疗方面，2023 ESMO年会公布了KEYNOTE-811研究的第三次期中分析结果[22]。随访至38.5个月时，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组相比于曲妥珠单抗+化疗组显著延长了HER2阳性胃癌人群一线治疗的主要终点mPFS（10.0个月 vs. 8.0个月；HR，0.73；95% CI，0.61~0.87）。另一个主要终点OS虽然未达到预设显著性标准，但在意向性治疗（ITT）人群（20.0个月 vs. 16.8个月；HR，0.84；95% CI，0.70~1.01）和PD-L1 CPS≥1人群（20.0个月 vs. 15.7个月；HR，0.81；95% CI，0.67~0.98）中均呈现出阳性结果趋势。该研究显示HER2阳性胃癌一线靶免化治疗的一定优势，但仍有待最终分析结果。

2023 ASCO GI研讨会公布了一项关于探究泽尼达妥单抗（ZW25，HER2双特异性抗体）联合化疗和替雷利珠单抗疗效和安全性的2期试验结果，该方案用于治疗晚期HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌患者[23]。总体ORR为75.8%，DCR为100.0%，mPFS为16.7个月，中位缓解持续时间（mDoR）为22.8个月，疗效显著而持久。

除了上述靶向HER2的ADC、单抗及双抗药物进展外，抗HER2治疗在2023年还出现了多种新型药物，如HER2疫苗HER-Vaxx、抗HER2的TAC01-HER2自体T细胞产品等，这些药物表现出十分有前景的初步疗效。除新型药物之外，抗HER2治疗在胃癌新人群、新治疗模式中的应用也有所研究，如EORTC 1203 INNOVATION研究探索胃癌围手术期化疗联合抗HER2治疗对于提高主要病理学缓解的潜能，而AIO INTEGA研究探索通过一线双免+抗HER2治疗达到去化疗目的。这些研究结果均有待更优研究设计和更大样本量的验证。

总之，靶免化的治疗方式基本成为晚期HER2阳性胃癌一线治疗的新标准，抗HER2治疗研究呈现出百花齐放态势，未来必将带来更多临床实践改变和患者获益。

抗Claudin18.2靶向治疗，方兴未艾

两项抗Claudin18.2治疗3期试验SPOTLIGHT[24]和GLOW[25]的成功是2023年度胃癌领域最大的亮点，标志着胃癌又一新兴靶向治疗的崛起。两项研究均评估佐妥昔单抗（zolbetuximab）联合化疗治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性，其结果均显示PFS、OS显著延长：mPFS在SPOTLIGHT研究中为10.61个月 vs. 8.67个月（HR，0.751；95% CI，0.589~0.942），在GLOW研究中为8.21个月 vs. 6.80个月（HR，0.687；95% CI，0.540~0.867）；mOS在SPOTLIGHT研究中为18.23个月 vs. 15.54个月（HR，0.750；95% CI，0.60~0.94），在GLOW研究中为14.39个月 vs. 12.16个月（HR，0.771；95% CI，0.62~0.97）。上述数据证实了靶向Claudin18.2治疗的巨大潜力，但该方案要求患者Claudin18.2阳性肿瘤细胞达75%，排除了Claudin18.2低表达人群。

而靶向Claudin 18.2的ADC药物，如CMG901，对Claudin18.2阳性的表达要求则低很多。在2023 ASCO年会上发布的一项1期试验结果[26]表明，在89例可评估的Claudin 18.2阳性胃癌患者中，三个CMG901剂量组（2.2 mg/kg、2.6 mg/kg和3.0 mg/kg）的ORR为33%，DCR为70%。其中，2.2 mg/kg剂量组的ORR为42%，mPFS为4.8个月，mOS尚未报道。与药物相关的≥3级不良事件发生率为54%，8%的参与者因药物相关不良事件停止用药。此外，既往研究曾报道Claudin18.2 CAR T细胞免疫疗法在晚期胃癌1期临床试验中的显著疗效[27]。

针对claudin18.2的更多新型药物、更多治疗模式不断涌现，有关Claudin18.2检测方式、最佳临界值以及靶免如何联用等热点问题也亟需探索。

随着胃癌免疫治疗和靶向治疗研究的增多，胃癌治疗必将走向精准靶免治疗之路，惠及人群也将从晚期胃癌扩大到早期胃癌患者。我们将更多地关注精准人群选择下的最佳治疗组合，以及这些精准靶免治疗模式下的疗效预测及耐药机制探讨。

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邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。对胃癌、肠癌、食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、间皮瘤、胆囊癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等新药新技术治疗研究很深很全面。创办的公 众 号“邱立新医生”全国闻名，涵盖了肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍三本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 。

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