2018版CANMAT/ISBD双相障碍指南

目录
4.1 临床表现
4.2 诊断及治疗挑战
4.2.1 误诊及诊断延迟
4.2.2 自杀风险
4.2.3 认知及功能损害
4.3 双相抑郁急性期的心理干预
4.4 双相抑郁急性期的药物治疗
4.5 有助于指导治疗选择的临床特征
2005年，加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）发布了第一版双相障碍管理指南，并分别于2007、2009及2013年进行了更新，其中后两次更新为CANMAT与国际双相障碍学会（ISBD）合作完成。CANMAT/ISBD双相障碍管理指南充分反映了近年来双相障碍诊疗领域的前沿进展，已成为具有高度权威性的国际性指南，在全球双相障碍临床实践中扮演着重要角色。
2018年，CANMAT/ISBD再度对双相障碍治疗指南进行了更新，全文于3月14日在线发表于ISBD官方会刊Bipolar Disorders。本次更新为针对指南的全本修订，带来了若干重大变化，包括一线及二线治疗推荐的等级划分等，旨在更好地协助临床医师选择具有循证学证据的治疗药物。
4.1 临床表现
DSM-5中，双相抑郁的诊断标准较DSM-IV无变化。对于很多双相障碍患者而言，抑郁相往往较躁狂更常见且危害更大：患者状况不佳的时间中，抑郁心境占据了三分之二。即便正在治疗，亚临床抑郁症状也尤为常见，且往往持续存在，成为患者功能损害的主因。此时不应提倡「带着症状生活」，而应积极治疗。
4.2 诊断及治疗挑战
4.2.1 误诊及诊断延迟
双相抑郁常被误诊为抑郁症，一个原因在于躁狂或轻躁狂（尤其是无需住院治疗的轻中度发作）可能难以通过回顾病史加以确定。由于患者自己经常不了解轻躁狂或躁狂为何物，或症状自知力有限，因此除非医生专门问诊，否则患者很可能不会主动描述；如果缺乏全面的诊断性晤谈及旁系信息，正确诊断双相障碍更是难上加难。另外，很多患者在就诊时尚未出现躁狂或轻躁狂发作。
临床工作中，医生必须警惕双相障碍的可能，针对每一名抑郁患者都必须常规询问既往躁狂/轻躁狂病史；诊断抑郁症前，必须排除双相障碍的可能性。
除了明显的躁狂/轻躁狂症状之外，抑郁患者的很多特征可升高双相障碍诊断的可能性，包括起病年龄较早（＜25岁）、抑郁频繁发作、双相障碍家族史、伴有精神病性症状、非典型抑郁症状（如睡眠/食欲亢进等反向植物神经症状、灌铅样麻痹等）、精神运动性激越、产后抑郁或精神病、使用抗抑郁药后出现易激惹、存在躁狂症状、快速循环倾向等。
针对存在双相障碍高危风险，尤其是双相障碍家族史强阳性的抑郁患者，应密切监测躁狂及混合症状的出现。尽管尚缺乏充分的研究证据，但针对高危患者，不应冒险采用抗抑郁药单药治疗。很多社会心理干预手段，包括个体/家庭心理教育及家庭治疗等，可能为这些患者带来获益。
4.2.2 自杀风险
对于双相抑郁患者而言，自杀观念及风险的管理至关重要：超过70%的自杀死亡及自杀未遂事件发生于抑郁发作期；一旦伴有混合特征，短期内则更为危险。医生应鼓励所有高危患者写下书面的安全计划，列出危机时刻的应对策略及支持来源。
双相障碍患者最常见的自杀方式为各种形式的自我投毒。因此，临床选择治疗药物时，应充分权衡潜在治疗收益与中毒致死的风险。一项研究显示，血锂浓度达到致死水平所导致的死亡个案数量少于卡马西平，而阿片类药物及苯二氮?则是两类最常见的以致死量摄入的药物。值得注意的是，阿片类药物及苯二氮?本身针对双相障碍的疗效也有限。
4.2.3 认知及功能损害
急性及亚临床抑郁症状可显著损害双相障碍患者的功能，这一效应部分经由认知表现所介导。无论基于主观还是客观评估手段，双相抑郁患者均存在认知受损，且与更差的社会心理功能相关。
鉴于认知与双相抑郁患者的功能相关，治疗时应避免进一步恶化患者的认知损害。尽管疗效证据尚有限，但认知强化治疗可尝试用于这一群体。
4.3 心理干预
药物治疗对于双相障碍患者而言不可或缺，构成了成功治疗的基石，而联合社会心理干预也可能对双相抑郁患者有用。
针对双相抑郁，目前尚无一线社会心理治疗手段。二线治疗手段包括认知行为治疗（2级证据）及家庭治疗（FFT，2级证据）等，三线治疗手段包括人际社会节奏治疗（IPSRT，3级证据），选择时应基于具体患者的优势及需要。
4.4 药物治疗
目前，研究者已评估了锂盐、传统心境稳定剂、非典型抗精神病药及其他一些药物（如抗抑郁药等）针对双相抑郁急性期的疗效。与躁狂期治疗类似，下表基于各时相疗效、安全性、耐受性对这些药物的优先级进行了排序，位置靠上者优先级更高，如表14：
（符号系统意义详见《2018年CANMAT/ISBD双相障碍指南即将更新》，横屏查看）
4.4.1 第一步
回顾总体原则及评估用药状态
面对抑郁中的患者，应评估抑郁症状的性质及严重度、与抑郁相关的症状、自杀/自伤风险、依从治疗方案的能力、社会心理支持网络的可用性及功能损害状况，并完善相关实验室检查。医生应综合考虑总体评估结果，结合安全风险的管理，确定最适合患者的治疗环境（如急诊处理或收入院）。
开始抗抑郁治疗前，必须排除症状继发于酒药使用、治疗药物、其他治疗手段或一般躯体疾病的可能性。应支持患者停用刺激神经的物质，限制尼古丁、咖啡因、药物及酒精的使用。应充分评估既往病程及治疗经过，包括患者既往对特定药物及剂量的治疗应答及耐受性，以指导后续治疗选择。若抑郁复发与停药相关，则应考虑重新用药。
除了药物治疗外，医生还应为患者提供心理教育及其他社会心理干预措施，以提高患者对持续治疗的依从性，减少残留症状及自杀行为，发现复发的早期征象，以及促进功能恢复。
4.4.2 第二步
开始及优化治疗，检查依从性
建议所有患者以一种或多种一线药物起始治疗。选药时需与患者方面讨论，同时考虑患者当前及既往的用药情况、患者个人偏好、安全性及耐受性，以及某些可能影响预后的因素（详见4.5 有助于指导治疗选择的临床特征）。
喹硫平（1级证据）、锂盐（2级证据）、拉莫三嗪（2级证据）及鲁拉西酮（2级证据）均为双相抑郁的一线单药治疗选择。鲁拉西酮（1级证据）及拉莫三嗪（2级证据）同时为一线联合治疗手段。如果患者单用喹硫平或锂盐疗效欠佳，也可尝试两者联用。
除非患者存在特定原因（如既往对某种治疗无应答），否则建议按照表14中的优先级，由上至下依次选择治疗手段。如患者A本次发作尚未接受治疗，除非其既往对喹硫平治疗无应答，或存在耐受性的问题，否则应首先考虑喹硫平单药治疗。
然而当患者需要调整现有治疗时，情况则相对复杂。如患者B正在使用锂盐单药治疗，治疗过程中仍出现急性抑郁发作，或锂盐单药治疗无效，建议依次考虑：1. 在锂盐基础上联用鲁拉西酮/拉莫三嗪/喹硫平；2. 换用喹硫平单药治疗；3. 换用鲁拉西酮单药治疗。具体情况下究竟应联用其他药物还是换药，下文将加以探讨。
在判定某种治疗无效前，建议评估药物剂量是否合适，以及疗程是否足够。尽管很多情况下加量可以带来疗效的提升，但证据显示，喹硫平300mg/d与600mg/d针对双相抑郁的疗效并无显著差异，而更低剂量的喹硫平尚未得到研究。因此，用于双相抑郁患者时，喹硫平的目标剂量可设为300mg/d。此外，血锂应控制在0.8-1.2 meq/L，拉莫三嗪的目标剂量应≥200mg/d。
4.4.3 第三步
联用其他药物或换药（其他一线药物）
治疗双相抑郁时一种较普遍的现象是，早期（2周）治疗应答可预测总体治疗转归，而早期改善不明显对最终治疗无效的预测力度甚至更强，很多治疗药物均是如此。然而，拉莫三嗪是个例外：使用该药治疗双相抑郁时须经历较慢的加量过程。
对于疗效欠佳的患者，应首先考虑优化剂量，并排查有无治疗依从性的问题。
如确需调整治疗药物，究竟是选择换药还是联用其他一线药物，需综合双相障碍的所有管理目标加以考虑。某些治疗药物同时肩负着多重任务，如一些医生之所以选择锂盐，不仅仅是为了治疗眼前的双相抑郁，同时也希望该药能长期预防躁狂；此时如果锂盐针对双相抑郁疗效欠佳，而同时又在躁狂的长期预防中扮演着角色，此时应考虑联用另一种药物。然而，如果预防躁狂的任务已经被一种非典型抗精神病药所完全承担，此时则可使用另一种药物取代锂盐。此外，共病及耐受性问题也需要加以考虑。
从降低用药复杂程度的角度出发，换药无疑优于联用新的药物。然而，双相障碍的多重治疗任务必须有相应的药物去承担，而大部分药物只能承担其中的一部分而非全部。因此，合理的多药联合经常是必要的。
另外，当患者正在使用足量抗抑郁药但仍出现抑郁发作时，则应强烈考虑调整抗抑郁药，包括停用或换药，除非有明确证据显示其可以明显降低抑郁发作严重度或频率。建议采用交叉换药的方式，逐渐减停原药，除非患者因躯体问题而必须骤停。
应足量足疗程尝试所有一线治疗方案，随后再考虑换用或联用二线治疗。
4.4.4 第四步
联合其他药物或换药（二线治疗）
若患者对一线治疗应答不佳，应首先考虑双丙戊酸钠单药治疗（2级证据）。
在锂盐/双丙戊酸钠/非典型抗精神病药的基础上联用抗抑郁药（SSRIs）或安非他酮，同样为双相抑郁的二线治疗选择。尽管一些研究得到了阴性结果，但近期一项meta分析（1级证据）显示，抗抑郁药可以为患者带来疗效方面的获益，只是效应值较低。
是否使用抗抑郁药是双相抑郁治疗领域的一个关键问题。长期以来，业内主要关注的是此类药物诱发转躁及快速循环的风险，针对其相对较弱的疗效证据的关注则有所不足。近年来，抗抑郁药的治疗价值正在逐渐得到认识。ISBD抗抑郁药工作组建议，抗抑郁药理论上应禁用或慎用于既往有抗抑郁药所致躁狂或轻躁狂史、当前存在混合特征或整个病程中以混合特征为主、或近期快速循环的患者。
患者及其照料者应接受相关宣教，了解心境转相及循环加速的早期信号，一旦出现即及时停用抗抑郁药。此外，双相 I 型障碍患者不应采用抗抑郁药单药治疗。
电休克治疗（ECT）同样被列入二线治疗手段，难治性及需要快速起效的患者尤其应该考虑，后者包括严重抑郁伴显著自杀风险、紧张症、伴精神病性症状和/或需要快速控制精神症状以稳定躯体情况等。右单侧短脉冲ECT治疗双相抑郁有效，但现有证据尚不足以支持选择单侧或是双侧电极放置。其他二线治疗包括卡利拉嗪（2级证据），但尚缺乏临床使用经验；以及奥氮平-氟西汀合剂（2级证据）。
与躁狂类似，在考虑三线治疗前，应充分尝试一线及二线治疗。
4.4.5 第五步
联合其他药物或换药（三线治疗）
对于一线及二线治疗失败者，可考虑三线治疗，如卡马西平（2级证据）或奥氮平（1级证据）单药治疗。
联合治疗方面，可在现有治疗的基础上联用阿立哌唑（4级证据）、阿莫达非尼（4级证据）、阿塞那平（4级证据）、左甲状腺素（3级证据）、莫达非尼（2级证据）及普拉克索（3级证据）。在药物治疗的基础上，也可联合作用于左侧及右侧背外侧前额叶皮质的重复经颅磁刺激（rTMS）。SNRIs及MAOIs可作为联合治疗手段，但医生需要确保当前的治疗方案已有较强的抗躁狂效应，因为这些抗抑郁药诱发转躁及导致心境不稳的风险相对较高。
一些辅助治疗，如二十碳五烯酸（EPA，2级证据）、N-乙酰半胱氨酸（3级证据）及光照治疗（3级证据），包括午间进行的亮光治疗（3级证据），也可与其他药物联用，作为双相抑郁的增效治疗手段。光照治疗与睡眠剥夺联用可带来额外获益（2级证据），但临床经验仍有限。
一些小规模研究显示，静脉使用氯胺酮（3级证据）疗效很好且起效迅速，但鉴于其属于有创性治疗，疗效持续时间相对较短，且缺乏长期安全性证据，该治疗被列入三线治疗，其使用应局限于症状严重、伴有显著自杀观念而其他治疗失败的患者。在一些需要快速起效的情况下，氯胺酮的优先级可酌情提高，但医生需要认识到其上述局限性。个案报告显示，使用氯胺酮的患者可能出现心境转相，但结论尚不确切。此外，氯胺酮还具有滥用潜力，尤其是患者在家中自备使用时。
4.4.6 不建议使用的药物
如上所述，抗抑郁药不应单药用于双相 I 型障碍患者：现有证据不支持其疗效（2级阴性证据），且存在转躁的顾虑。
2项研究中，阿立哌唑单药治疗双相抑郁的疗效均与安慰剂无显著差异。尽管汇总分析勉强得到了阳性结果，但MADRS总分的差异仅有1.12分，不具有临床意义，故不推荐阿立哌唑单药治疗双相抑郁（1级阴性证据）。齐拉西酮单药或联合治疗（1级阴性证据）、拉莫三嗪与叶酸联用（2级阴性证据）、联用米非司酮（2级阴性证据）同样不建议用于治疗双相抑郁，原因在于缺乏抗抑郁疗效。
4.4.7 无具体推荐/需要进一步研究
基于现有证据，尚不能推荐联用阿司匹林（3级阴性证据）、联用塞来昔布（3级阴性证据）、加巴喷丁单药治疗（3级阴性证据）、联用左乙拉西坦（3级阴性证据）、联用二甲磺酸赖右苯丙胺（3级阴性证据）、联用美金刚（3级证据）、联用吡格列酮（3级证据）、利鲁唑（4级阴性证据）、联用利培酮（3级证据）用于双相抑郁急性期的治疗。尽管联用孕烯醇酮治疗6周时的疗效显著优于安慰剂，但第8-12周内两组无显著差异。
4.5 具体临床特征
目前，有关双相抑郁治疗应答预测因素的数据不多。然而，抑郁发作本身的一些临床特征，如DSM-5中的标注，或有助于医生针对具体患者选择治疗手段。
需要快速起效
一线治疗中，喹硫平与鲁拉西酮在第1周时疗效即显著优于安慰剂。因此，若患者需要快速起效（如自杀风险较高，或存在脱水等躯体状况），可考虑上述药物。尽管ECT属于二线治疗，但如果患者情况紧急，其优先级也可提前。
二线治疗中，卡利拉嗪与奥氮平-氟西汀合剂的疗效在第1周时即显著优于安慰剂，也可考虑使用，但需要权衡潜在的副作用。
由于存在皮疹、Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的风险，拉莫三嗪须缓慢加量，对于需要快速起效的患者而言并非理想的选择。然而另一方面，该药耐受性良好，且有证据显示，该药对于存在抑郁性认知及精神运动速度减慢的患者疗效更佳。
既往治疗应答
这一点突出体现在抗抑郁药的使用上：若双相抑郁患者既往使用抗抑郁药治疗有效且无转躁史，联用抗抑郁药可能是恰当的。
伴焦虑痛苦
双相抑郁常伴发焦虑症状，且可预测抑郁症状的迁延不愈及更高的自杀风险。针对两项随机双盲对照研究的汇总分析显示，喹硫平在改善双相抑郁患者的焦虑症状方面优于安慰剂；奥氮平-氟西汀合剂同样有效。一项事后分析显示，鲁拉西酮可改善伴混合特征及焦虑的抑郁症患者的抑郁及焦虑症状。双丙戊酸盐、利培酮及拉莫三嗪的抗焦虑疗效似乎有限。
伴混合特征
很多双相抑郁患者存在至少达到亚临床程度的轻躁狂或躁狂特征；这些患者的抑郁症状更重，合并物质使用的比例更高，伴发心血管疾病的风险也更高。此类患者往往需要联合治疗，以对抗复杂的症状。
汇总分析显示，非典型抗精神病药具有改善双相抑郁混合特征的种属效应，奥氮平-氟西汀合剂、阿塞那平、鲁拉西酮均有效。鲁拉西酮还可同时改善伴混合特征抑郁症患者的抑郁及轻躁狂症状。
ISBD专家工作组建议，避免针对伴混合特征的患者使用抗抑郁药。CANMAT/ISBD工作组持同样观点。
伴忧郁特征
尚无研究专门评估忧郁特征对双相抑郁治疗应答的预测效应。然而临床经验提示，电休克治疗针对此类患者高度有效。
非典型特征
一些证据显示，对于伴有精力不足的双相抑郁患者，MAOIs类抗抑郁药反苯环丙胺治疗有效。然而，考虑到此类药物潜在诱发转躁的风险，此类药物必须与锂盐、双丙戊酸盐或非典型抗精神病药联用。此外，医生还必须关注该药与食物及其他药物的相互作用。
伴精神病性特征（心境协调/不协调）
约20%的双相抑郁急性发作患者伴有精神病性症状。各种治疗手段针对此状况的相对疗效尚不明确，但临床经验显示，电休克治疗及抗精神病药高度有效。
快速循环
甲状腺功能减退、抗抑郁药、物质滥用等均与快速循环相关。因此，甲功检查、停用抗抑郁药及其他相关精神药物具有重要意义。鉴于目前尚无证据支持某种具体药物治疗快速循环期内的急性抑郁，因此临床一般基于急性期及维持期疗效选药。锂盐、双丙戊酸钠、奥氮平、喹硫平针对此类患者的维持期疗效相当；针对快速循环型双相 I 型障碍，拉莫三嗪的维持期疗效与安慰剂无显著差异。不建议使用抗抑郁药，因为此类药物可能导致心境不稳，即便患者同时联用了心境稳定剂。
伴季节性模式
尽管一些双相障碍患者可能呈现出一定的季节发作模式，但针对双相障碍患者的躁狂及抑郁发作是否呈现一致的季节变异性，数据并不一致，也没有证据显示某种药物针对此类患者的疗效更优。

表14 双相抑郁治疗的一线及二线药物推荐，位置靠上者优先级更高；Li：锂盐；DVP：双丙戊酸钠；双丙戊酸钠与卡马西平慎用于育龄期女性；其他备注略（Yatham LN, et al. 2018）