生长因子对肺纤维化的影响及机制研究进展

肺纤维化( pulmonary fibrosis，PF) 是一种由吸烟、病毒感染、环境污染、遗传易感性和药物等多种因素导致的慢性进行性纤维化疾病，其病理学特点主要是弥漫性炎症细胞浸润、成纤维细胞灶形成、细胞外基质( extracellular matrix，ECM) 异常沉积、肺泡结构严重破坏。近年来，国内外科学家对 PF 的研究越来越多，且大量研究结果表明，细胞因子在肺纤维化的进展中起关键作用。

    转化生长因子-β( Transforming growth factor-β，TGF-β)在肺组织中主要由肺泡巨噬细胞、上皮细胞等合成分泌，在肺纤维化过程中发挥关键作用，也是目前PF研究中了解最深入的细胞因子。在PF发病和进展中，发挥主要作用的是TGF-β1亚型，其由肺泡巨噬细胞活化产生，可与成纤维细胞膜上的Ⅰ型和Ⅱ型TGF-β受体结合形成三聚体复合物，同时使Ⅱ型受体磷酸化，从而激活Smad家族蛋白。Smad蛋白是TGF-β信号通路中的递质分子，其中Smad2、3蛋白被磷酸化，活化的Smad2、3(P-Smad2、3)与 TGF-zⅠ型受体分离，然后和Smad4结合形成复合体，携带信号传入细胞核内，转录因子被激活，胶原蛋白合成增多，致使胶原在肺间质和肺泡间过度沉积，最终导致肺纤维化的形成。最近有研究发现PF患者的肺中显示出 miＲNA的失调，并研究了人和小鼠miＲNA在肺纤维化中的作用。其中有一个lnc-ＲNAs是长度超过200个核苷酸的ＲNA转录本。Savary及其同事报道了lnc-ＲNADNM3OS( DNM3相反链/反义ＲNA)作为TGF-β信号传导中的miＲNA储库，被证明是用TGF-β1刺激的人肺成纤维细胞系MＲC-5中的ＲNA测序和小ＲNA测序的最强诱导的lncＲNA 之一。DNM3mＲNA(及其编码的miＲ-3120)不受TGF-β调节，表明DNM3OS可能不起介导其宿主基因顺式作用ＲNA 的作用，而是介导TGF-β信号组分的反式作用ＲNA 的作用。由于TGF-β1可以诱导肺泡上皮细胞发生上皮间质转化(EMT)，同时使成纤维细胞分裂增殖，并向肌成纤维细胞转化，肌成纤维细胞被认为是PF的标志性细胞。因此，TGF-β1被称为最有效的成纤维细胞激活剂。

    血小板衍生生长因子(Platelet-derived growthfactor，PDGF) 又称血小板源性生长因子，是由肺泡上皮细胞、血管内皮细胞和肺泡巨噬细胞等合成分泌的一种多肽类调节因子，TGF-β1和TNF可以调节其表达。在肺纤维化的进程中，PDGF主要是由肺组织损伤部位的肺泡巨噬细胞产生，一方面能够通过受损伤的肺上皮细胞，穿越细胞膜屏障进入肺泡间质内，趋化间质细胞；另一方面与TGF-β1功能相似，还可诱导成纤维细胞增殖分化，刺激成纤维细胞分泌胶原蛋白，但作用机制可能与TGF-β1有所不同。Patel等在研究中发现，PDGF诱导肺纤维化并不依赖于Smad3蛋白信号通路，其对细胞外基质表现为“非侵袭性”现象。

    结缔组织生长因子(Connective tissue growthfactor，CTGF)属于 CCN家族的成员，在许多细胞和组织中都有表达，正常情况下表达水平较低，但在纤维化和癌变的组织中表达水平明显升高。其表达与它的四个不连续的蛋白区域有关，分别是生长因子结合结构域、整联蛋白识别的功能基序、肝素和蛋白多糖结合结构域以及二聚化基序。CTGF的主要功能是调节和协调涉及细胞表面蛋白多糖，细胞外基质的关键组分和生长因子的信号传导反应，而纤维化过程中主要是由于CTGF依赖性信号的异常扩增导致终止组织修复失败； 除此之外，TGF-β还可刺激细胞分泌CTGF，在纤维化的过程中主要促进成纤维细胞的增生、趋化、黏附以及合成ECM，而且CTGF 是TGF-β信号传导途径下游的协同介质，高水平表达时，可以加快纤维化的进程。

    胰岛素样生长因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)可以调节人体组织器官的生长发育。在肺纤维化进程中，IGF-1和IGF结合蛋白 (IG-FBP)特别是IGFBP-3、IGFBP-4和IGFBP-5共同介导而发挥作用，而且纤维化的程度和IGF-1以及IGF-BP的表达水平有关。

参考文献

[1]毛雪丽,张娜,赵鹏飞等.细胞因子对肺纤维化的影响及机制研究进展[J].临床肺科杂志,2020,25(05):778-781.