愈她源自预见丨HER2阳性早期乳腺癌多临床决策点之新辅助治疗的优化

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，5年生存率约为70%-90%。曲妥珠单抗的问世改变了HER2阳性乳腺癌的预后，但仍有约25%的HER2阳性早期乳腺癌患者会出现复发，据研究显示，78%的HER2阳性晚期乳腺癌是由于早期乳腺复发所致。因此，“治愈”成为了早期乳腺癌治疗所追求的“主旋律”，而在围术期就更早地给予有效治疗方案将大大增加患者治愈机会。帕妥珠单抗上市一周年，与曲妥珠单抗双靶联用为HER2阳性早期乳腺癌患者治疗提供了良好解决方案。
新辅助治疗人群选择
根据治疗目标，有一定肿瘤负荷/“降阶梯”手术需求的HER2+患者，优选新辅助治疗
对于TNBC和HER2+的患者，肿块大于2cm、淋巴结阳性，可选择行新辅助治疗。但对其中肿瘤负荷相对较小的HER2+患者优选新辅助治疗，不仅为了降期手术、降期保乳、降期保腋窝，还可以通过疗效决定全程治疗策略。这个过程需要多学科团队协作，需要影像和病理，帮助外科医生去评估肿瘤退缩模式，才能更好地判断疗效，决定后续治疗策略。
当有了新的靶向药物治疗选择时，患者治疗策略得到进一步改善。
APHINITY研究：所有HER2+患者，手术后再行双靶治疗，研究组三年iDFS达94.1%。
TRAIN-2研究（2020ASCO）：所有HER2+患者接受9个疗程双靶新辅助治疗，随后再接受为期半年的曲妥珠单抗单药治疗，三年EFS达93.6%。
KAILTIN研究（2020ASCO）：辅助阶段采用双靶治疗组，2020年ASCO公布三年iDFS达94.2%。
KRISTINE研究：从新辅助到辅助，全程采用双靶治疗组，三年EFS达94.2%。
以上循证医学证据提示，在新辅助/辅助治疗全程双靶联合化疗，HER2+早期乳腺癌患者3年iDFS稳定在94%。当选择这些靶向治疗新药物作为治疗策略的时候，我们的患者治疗结果已经得到很大的改善。我们可以看到不管是新辅助还是辅助去使用，只要用到了这些好的治疗策略，我们就能让94%的HER2阳性早期乳腺癌患者3年内免于复发。所以这样的情况下是否每一个HER2阳性的患者，都有必要去优选新辅助治疗呢？

是否每一个HER2+患者，都有必要优选新辅助治疗？

通常对于辅助复发风险高的患者，选择升阶梯治疗。但对于个体患者，通过行新辅助治疗，疗效好的患者选择降阶梯，疗效不佳的患者选择升阶梯。新辅助作为一种治疗决策，似乎拥有预测价值。但在临床实践中，对于个体患者，仍需根据疾病复发风险来决定后续治疗策略。
对于T0N0的患者，没有必要采用双靶的新辅助治疗来观察疗效决定后续治疗策略，APT研究提示，单靶加紫杉仍可控制非常好的治疗效果。对于T2N2的患者，优选新辅助治疗，因为部分肿瘤负荷较大的患者，辅助阶段仅仅使用双靶，仍无法获得足够好的预后，所以通过双靶进行新辅助，筛选出对双靶仍未达pCR的患者再行辅助强化治疗，以获得更好的预后。
【NCCN指南】新辅疗效决定后续
选择新辅助治疗之后，何时进行疗效判断？
普遍认为，新辅助治疗目的是降期手术、降期保乳、降期保腋窝，或者决定体内药敏试验，具体看新辅助治疗后肿瘤退缩情况。但如果仅以体内药敏试验作为新辅助治疗目的，至少得有很好的治疗策略。根据肿瘤退缩情况，后续如何抉择新辅助/辅助治疗策略。辅助化疗是一个“全盲“的化疗模式，无法获得药敏信息（同样的方案可能会得到不确定的疗效）；传统新辅助化疗是一个“半盲“的化疗模式，药敏信息获得太晚（全程既定新辅方案，pCR预后相对较好，non-pCR可强化辅助）；疗效引导的新辅助化疗，强调基于早期疗效评估（如果敏感给予足量敏感治疗，豁免不必要毒性，如果早期判断耐药则尽早局部治疗干预，更换全身治疗方案），真正利用好药敏信息。所以临床实践中需通过早期疗效来判断后续治疗结果。
按照以上流程图将患者进行新辅助治疗，达到pCR患者预后很好，可尝试降阶梯治疗，non-pCR患者肿瘤退缩较差，可尝试进行辅助升阶梯治疗，但要获得最优DFS，有三个关键因素。
第一，完成足量、规范新辅助治疗后，才能在选择手术时，根据pCR/non-pCR选择升/降阶梯。例如，HER2+4个疗程EC，non-pCR时选择T-DM1辅助强化，并不符合当前循证医学证据；
第二，HER2+患者，即便全程双靶治疗达到pCR，仍有复发可能，所以在没有足够证据表明pCR患者可以选择降阶梯治疗时，当前对降阶梯仍需持谨慎观点，当患者达到pCR应乘胜追击完成后续足疗程双靶治疗。
第三，对于残留肿瘤，需通过全疗程筛选之后，non-pCR患者才能进行辅助强化。

早期如何判断疗效，如果早期疗效判断出不同结果，临床实践中如何优化后续治疗，值得进一步探索。

KATHERINE研究表明，HER2+患者选择6个疗程新辅治疗后，至少9周紫杉醇或9周抗HER2治疗后non-pCR患者，使用14个周期的T-DM1对比14个周期的曲妥珠单抗，iDFS降低50%，non-pCR患者，三年预后仍可控制在88%的高位，非常了不起的一个循证医学证据。
KATHERINEiDFS亚组分析显示，在术前HER2靶向治疗亚组，曲妥珠单抗组，双靶20%non-pCR患者，预后81.8%，单靶75.9%，T-DM1组，分别是90.9%和87.7%，提示双靶在新辅助阶段，不仅可以提高pCR率，也使得pCR和non-pCR的自然预后均得以改善。在残余病灶亚组，肿瘤残留越大，复发风险越高，预后越差，但似乎T-DM1逆转能力变得更强，HR值越好，即便肿瘤残留只有几毫米、N-、HER2+患者，通常认为选择好的新辅助治疗之后，4-5㎜N-的残留已是这类患者中预后非常好的人群，T-DM1仍可降低复发风险40%（HR=0.60）。

KATHERINE研究带给我们哪些启示？

1、新辅阶段如有残留，说明残留肿瘤细胞对新辅助治疗所采用方案耐药。
2、CREATE-X研究，卡培他滨对TNBC患者（HR:0.58）；KATHERINE研究，T-DM1对于HER2+患者（HR:0.50）。卡培他滨是蒽环、紫杉治疗失败后，二线治疗策略，T-DM1是紫杉联合抗HER2治疗失败后二线治疗首选。Non-pCR提示体内耐药株的存在，需采用没有交叉耐药的方案进行辅助强化，可改善获益。如果可提早预测non-pCR肿瘤状态，那这部分患者没有必要人为延长带瘤时间，可选择行根治性手术，再行辅助强化治疗。
3、在临床实践中T-DM1可作为辅助强化治疗首选策略；如果因经济条件受限无法使用T-DM1，可考虑双靶方案，但T-DM1可以成为二线治疗首选策略，足以说明其逆转耐药能力最强。
4、以上所有方案均可在辅助阶段进行强化，但HR值或许达不到0.50，对于部分肿瘤退缩较好、残留负荷非常少的患者，完全可以期待PEONY临床实验将于2021年公布的5年随访结果，全组患者中，pCR/non-pCR是否双靶同样优于单靶，届时揭晓。Non-pCR肿瘤残留较小的患者，如果双靶比单靶能够获得非常漂亮的HR值，T-DM1或者曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗都可作为辅助强化的可选治疗策略。HER2+
1、有一定肿瘤负荷（T2N1及以上），或者有降阶梯、保乳、保腋窝需求的HER2阳性eBC患者，优选新辅助治疗，并选择PCHP为初选方案。
2、根据早期疗效评估，有效患者应完成足疗程的PCHP方案，最终达到pCR，辅助PH维持一年全程治疗；non-pCR患者，辅助T-DM1强化治疗。
3、如果患者疗效不佳，推荐尽早手术，此时采用两个疗程PCHP之后完成手术，辅助阶段补足4个疗程EC，随后根据KRISTINE研究方案，用帕妥珠单抗+T-DM1进行全程辅助强化治疗。