华法林可能会加速主动脉瓣狭窄的进展并恶化结果

华法林可能会加速主动脉瓣狭窄的进展并恶化结果

一项研究表明，使用华法林似乎不仅会加速主动脉瓣狭窄 (AS) 的进展并增加需要主动脉瓣置换术 (AVR) 的可能性，而且可能会增加轻度或中度 AS 患者的死亡风险。

据米国俄亥俄州克利夫兰诊所 (Cleveland Clinic, OH) 领导的研究人员称，与服用直接口服抗凝剂 (DOAC) 的患者相比，服用华法林的患者随着时间的推移主动脉瓣面积减少幅度更大，平均梯度增加幅度更大。

在考虑了潜在的混杂因素后，华法林使用者更有可能接受 AVR 并死于任何原因，Hariri 等人在周一发表在《米国心脏病学会杂志》（Journal of the American College of Cardiology）上的一封研究信函中报告说。

这些发现可能可以用华法林对钙化的影响来解释，资深作者 Samir Kapadia 医学博士（克利夫兰诊所）指出：通过抑制维生素 K2 途径，抗凝剂可以导致钙在血管系统和主动脉瓣本身积聚。

近年来，华法林的使用与全身性钙化之间存在联系的证据不断涌现。

2018 年在JACC：Kapadia 及其同事的心血管影像学研究表明，华法林治疗与冠状动脉疾病（CAD）患者进行性冠状动脉粥样硬化钙化有关。今年早些时候发表在《心脏》（Heart）杂志上的一项分析表明，与未补钙相比，服用钙补充剂的轻度或中度 AS 患者全因和 CV 死亡和 AVR 的风险更高。最后，发表在《欧洲心脏杂志 - 心血管成像》（European Heart Journal – Cardiovascular Imaging）上的一项研究表明，长期使用维生素 K 拮抗剂 (VKA)（而非 DOAC）与主动脉瓣钙化评分增加有关。

研究者指出：我们不能肯定地说，如果您患有中度 AS，您不应该服用华法林（Coumadin），并且您应该服用 DOAC，但这应该是一个考虑因素。并指出 DOAC 已被证明至少是像华法林一样安全。

为了进一步探索华法林对 AS 进展和结果的影响，Hariri、Kapadia 及其同事转向克利夫兰诊所超声心动图数据库。该分析包括 2,385 名 60 岁及以上（平均年龄 75 岁；44% 为女性）的患者，他们的先天性 AS 被归类为轻度（31%）或中度（69%），并在 2008 年 1 月至 2018 年 6 月期间接受了治疗。总体而言，23% 的患者正在服用华法林和 7% 正在服用 DOAC；最常见的适应症是心房颤动（约 80%）。

在大约 5.6 年的中位随访中，30% 的患者接受了 AVR，20% 的患者死亡。

经多变量调整后，与不使用抗凝剂（调整后的 HR 1.34；95% CI 1.07-1.68）或 DOAC 治疗（调整后的 HR 1.47；95% CI 1.18-2.02）相比，华法林与更高的全因死亡风险相关。按存在 CAD 或 LV 功能分层时，结果相似。

与服用 DOAC 的人相比，华法林使用者发生 AVR 的风险也更高（调整后的 HR 1.46；95% CI 1.08-1.98），而与未接受任何抗凝治疗的人相比，DOAC 使用者的瓣膜置换风险较低（调整后的 HR 0.61；95% CI 0.46-0.81)。

与接受 DOAC 治疗的患者相比，华法林使用者的主动脉瓣面积年中值变化更大（-7.02 vs -5.30 mm2），平均梯度增加更大（1.63 vs 1.02 mm Hg）。

研究人员写道：我们的研究结果表明，华法林和 DOAC 之间不同的潜在药效机制是 AS 中观察到的血流动力学和临床测量差异的核心。

特别是，华法林使用者更快的瓣膜进展可能与增强的瓣膜钙化有关，继发于具有抗钙化特性的维生素 K 依赖性蛋白质的活化减少，包括基质 γ-羧基谷氨酸蛋白和骨钙素。此外，华法林诱导的维生素 K 缺乏状态和随之而来的血清基质 γ-羧基谷氨酸蛋白减少不仅与主动脉瓣的不良影响有关，而且与血管完整性有关，包括慢性压力过载状态下的动脉硬化、内皮功能和心脏重构，以及心肌结构和功能，最终可能导致这类患者更高的死亡率。

专家指出：该研究证实并扩展了在同一期刊上作为研究信函发表的早期论文。该分析还表明，华法林治疗与 AS 的更快进展有关。如果疾病进展得更快，Hariri 等人的分析中看到的更糟糕的临床结果是有意义的。

至于华法林对维生素 K 通路和钙化的影响是否足以解释较差的临床结果，专家表示这是可能的，最近发表在《循环》（Circulation）上的一项随机试验表明，向As患者补充维生素K和维生素D并不能减缓瓣膜的钙化。然而，只有少数患者接受口服抗凝治疗。

多项观察性研究表明，与 DOACs 相比，华法林治疗 AS 的进展更快，而且有大量的 AS 患者和口服抗凝的适应症，在该人群中比较两种抗凝剂选择的随机试验可能是重要的下一步，均一性问题可能会使参加此类试验变得困难，因为许多患者可能偏爱 DOAC 治疗，并且不想冒被随机分配至华法林的风险。

在缺乏这类研究的情况下，观察DOACs与华法林的关键房颤试验数据，并在AS患者中选择DOAC来避免与华法林相关的潜在钙化问题，将是一个“合理的推断”。

未来研究中可以解决的另一个问题是，这些发现是否也适用于人工心脏瓣膜患者，以及华法林或DOAC的选择是否会影响该人群的长期疾病进展和结果。