为什么老年痴呆新药研发失败率非常高，困境在哪里？

阿尔茨海默病药物研发失败率高，主要集III期临床的失败。许多曾经极具潜力的药物最终都失败了。辉瑞（Pfizer）和强生公司（JNJ）的单抗bapineuzumab及礼来（Eli Lilly）的单抗solanezumab，这两种单抗投资均超过10亿美元，在早期临床表现出极大的潜力，但在III期临床均惨遭失败，瑞士制药巨头罗氏（Roche）的单抗药物gantenerumab在大型III期也以失败告终，上海长征医院神经内科尹又

要搞清楚这个问题，首先要明白一期二期三期临床试验都是做什么：

1）一期临床主要是确定在人体上的初步安全性以及摸清在人体内的吸收分布代谢消除曲线，其实只要molecule（药物分子）没有硬伤，一期一般是能过的

2）二期主要是摸剂量，确认有效计量窗口。好的molecule，剂量不足也会无效，而剂量超过治疗窗进入毒性窗会显示出不能耐受的毒性。但是二期临床试验中患者的临床获益，受时间和投资所限，大多都不是以实际的临床获益为终点指标，因为观察不了那么久以及病例数不够。所以基本都会用一些biomarker（生物标志物）来做替代终点。大多数用在二期临床上的biomarker都是有些理论支撑，但是无法完全确认与临床获益是否直接相关，或者bi omarker虽然与临床获益直接相关 但却不是线性关系，也会导致最终的临床获益与预期不一致 这种情况下就会出现二期明明试验成功 进入三期后却失败的情况了。

3）三期是以大型随机双盲试验来验证药物的安全有效性。一般终点指标都是确切的临床获益，比如癌症患者的总生存期。

AD是以大脑功能受损为主要指征的 所以最直接的临床获益是患者认知功能的改善。但这需要很长时间的用药和对比观察才能看到，比如安慰剂组患者的认知功能持续下降，试验药组认知功能比安慰剂组显著提高。

而且AD的发病机制有很多学说，但是影响比较广的是β淀粉样蛋白瀑布理论，这是一个很好的biomarker, 所以很多制药公司都用β淀粉样蛋白来做biomarker设计二期临床，他们最终失败的分析有可能有两点：

1）人体是一个复杂的生物学系统，AD的发病可能不是单一因素驱动的，虽然拮抗了β淀粉样蛋白的沉淀，但是病程还在进展，所以三期临床失败。

2）β淀粉样蛋白理论只是一种学说，学说就有它不正确的可能性。有可能从一开始制药公司筛选出来的这些molecule就跟AD治疗关系并不太大。

当前的困境主要还是发病的机制并未完全明确。