立体定向放射（体部伽玛刀）配合介入化疗栓塞治疗原发性肝...

 

       康静波聂青 张丽萍 李建国 齐文杰

       海军总医院  北京  100037海军总医院肿瘤诊疗中心康静波

摘要  目的：回顾性探讨体部伽玛刀配合肝动脉介入化疗栓塞（TACE）治疗原发性肝癌的疗效。方法：自2002年3月至2003年12月收治原发性肝癌病人129例。56例行立体定向放射治疗（体部伽玛刀）配合肝动脉介入化疗栓塞治疗；73例单纯行立体定向放射（体部伽玛刀）治疗；二组处方等剂量线均采用55%～70%等剂量包绕计划靶区；单次剂量2.8Gy～5Gy/次，治疗次数为8～13次，总放射剂量30.8Gy～50Gy。结果：治疗后3个月总的有效率为81.4%(105/129) ；单纯伽玛刀治疗组病人的1年及2年生存率分别为61.6%、32.88%，平均生存期16.49个月，中位生存16个月；伽玛刀配合介入治疗组病人的1年及2年生存率分别为69.6%、44.6%，平均生存为19.04个月，中位生存20.0个月。随访期内未见严重放射性并发症。

结论：采用体部伽玛刀配合肝动脉介入化疗栓塞治疗（TACE）对原发性肝癌进行治疗，疗效比较满意，说明该方法对肝癌是较好的局部治疗方式。

     由于原发性肝癌发病隐匿、确诊时多数已属晚期、大部分患者同时并发肝硬化等，90%的患者发现后已失去外科手术切除的时机。放射治疗及肝动脉介入化疗栓塞治疗是肝癌可选择的主要治疗方法，已有二者配合治疗肝癌的报道[1，2、]。体部伽玛刀是放射治疗的特例，和介入配合治疗肝癌报道较少。自2002年3月至2003年12月，我科收治129例原发性肝癌患者，部分病例行体部伽玛刀治疗配合介入治疗。现回顾性分析其治疗效果。                          

1 资料和方法

1．1病历资料：自2002年3月至2003年12月收治原发性肝癌病人129例。其中男79例，女50例；年龄21～85岁，中位年龄54岁；病理证实118例，采用同位素肿瘤FDG显像诊断11例。随访率96.1%，失访5人，单纯伽玛刀治疗组3人，伽玛刀配合介入组2人，按死亡计算。56例行体部伽玛刀配合介入治疗，73例单纯行立体定向放射（体部伽玛刀）治疗，具体情况见下表。

 

 

表1    病例资料

 

 

项目

　

单纯伽玛刀治疗例数

伽玛刀配合介入治疗例数

病灶最大径（X）

 

 

 

 

 

 

      X﹤5cm

28

20

    5cm≤X﹤10cm

39

29

      X﹥10cm

6

7

 

 

 

 

 

 

 

 

病灶个数

 

 

 

 

 

 

 

单病灶

43

31

双病灶

25

20

    3个病灶及以上

5

4

 

 

 

 

 

 

 

 

腹胀、腹部不适

46

31

 

 

 

 

 

 

 

 

伴随门静脉癌栓

15

12

 

 

 

 

 

 

 

 

伴随黄疸

13

11

 

 

 

 

 

 

 

 

伴随腹水

7

5

 

1.2 肝动脉介入化疗栓塞治疗方法（transcatheterarterialchemoembolization,TACE)：采用Seldinger法经股动脉穿刺插管至肝固有动脉, 造影检查后将导管超选插至肿瘤供血动脉，尽量靠近肿瘤，注入抗癌药和栓塞剂；化疗药用氟尿嘧啶 800～1000mg,顺铂 50mg，灌注; 将羟基喜树碱20mg或表柔比星(表阿霉素)40～60mg加入40%碘化油10～20ml混合成乳化液,注入肝动脉进行栓塞。本组56例于体部伽玛刀治疗前行肝动脉介入化疗栓塞治疗1～2次，其中31例1次，25例2次，间隔3～4周。肝动脉介入化疗栓塞治疗结束后2～4周检查血常规、肝功能、肾功能结果正常后行体部伽玛刀治疗。其中的21例于伽玛刀治疗后1个月再次行肝动脉介入化疗栓塞治疗1次。

1．3伽玛刀治疗方法：采用设备为OUR-QGD型立体定向体部伽玛射线放射治疗系统。患者平卧于三维立体定向体架中, 体架内置负压袋，抽真空成型固定躯体，螺旋CT 3-5毫米层距扫描病变区域, 记录N型尺值、重复定位尺值及患者体表标记点的X、Y、Z坐标参数并仔细核准后，将获得的图象资料和相关数据输入治疗计划系统, 进行三维立体重建，勾画肿瘤靶区、临床靶区和计划靶靶区, 并对靶区排布靶点，根据临床需要对剂量分布进行调整及优化；处方等剂量线采用55%～70%等剂量包绕计划靶区；一般剂量2.8Gy～5Gy/次，治疗次数为8～13次，总放射剂量30.8Gy～50Gy;每日或隔日治疗。治疗计划制定无误后再将治疗计划传输给全身伽玛射线治疗机进行治疗。本组56例行立体定向放射治疗（体部伽玛刀）配合肝动脉介入化疗栓塞治疗；73例单纯行立体定向放射（体部伽玛刀）治疗；

1.4  观察指标：放射治疗后3个月进行近期疗效判定，指标为：①病灶缓解或有效率：完全缓解（CR）为肿瘤完全消退至少4周以上，无新的病灶出现；部分缓解（PR）为肿瘤消退≥50%，至少维持4周且无新的病灶出现；无变化（NC）为肿瘤消退<50%或增大<25%；病变进展（PD）为肿瘤增大≥25%或出现新的病灶。②生存质量改善情况。③生存率。④放疗毒副反应。

1.5统计方法 应用SPASS 10.0统计分析方法中的Kaplan-Meier法计算生存率。

2结果

2．1 病灶缓解及有效率：治疗后3个月复查CT或MRI显示结果见下表。

        表. 伽玛刀配合介入治疗与单纯伽玛刀治疗组的影像学复查结果

分组          例数     CR      PR       NC     PD      有效率

配合介入组      56       9       41        4      2      89%(50/56)

单纯伽玛刀组    73      12       43       20      3      75%(55/73)

合计         129      21       84       24      5      81.4%(105/129)

   由上表看出配合介入组的有效率高于单纯伽玛刀治疗组，经检验P<0.05，差别显著；

2．2 生存质量改善情况：治疗后3个月内，伽马刀配合介入治疗组中，31例上腹部不适、腹涨、食欲不振病人中有25例症状获得不同程度改善，改善率为80.6%(25/31); 11例黄疸病人中有8例皮肤黄染消退及黄疸指数下降，改善率为72.7%(8/11)；5例少及中等量腹水病人中有1例腹水消退、2例减轻、3例腹水加重，改善率为60.0%（3/5）。单纯伽玛刀治疗组中，46例上腹部不适、腹涨、食欲不振病人中有36例症状获得不同程度改善，改善率为78.3%(36/46); 13例黄疸病人中有9例皮肤黄染消退及黄疸指数下降，改善率为69.20%(9/13)；7例少及中等量腹水病人中有2例腹水消退、2例减轻、3例腹水加重，改善率为57.1%（4/7）。

2.3 生存率：

单纯伽玛刀治疗组病人平均生存期16.49个月，中位生存16个月；1年生存率为61.6%,2年生存率32.88%。伽玛刀配合介入治疗组病人的平均生存为19.04个月，中位生存20.0个月；1年生存率为69.6%，2年生存率44.6%。经Log Rank检验相差显著（p<0.01）。下图为伽玛刀配合介入治疗组与单纯伽玛刀治疗组病人的生存曲线

             治疗后两组生存曲线

2．4放疗毒副反应：伽玛刀治疗期间61例病人出现不同程度的乏力、食欲不振、恶心等症状，其中伽玛刀配合介入组35例，单纯伽玛刀组26例；出现发热27例（温度在380左右），其中伽玛刀配合介入组17例，单纯伽玛刀组10例。伽玛刀治疗后1～3个月出现放射性肝炎5例，其中伽玛刀配合介入组3例，单纯伽玛刀组2例，经治疗得到控制。治疗后1～3个月出现消化道出血2例，均为单纯伽玛刀治疗组病人，1例治疗后缓解，1例死亡。出现不同程度的骨髓抑制反应31例，其中伽玛刀配合介入组21例，单纯伽玛刀治疗组10例；Ⅰ+Ⅱ级急性骨髓抑制发生率分别为伽玛刀配合介入组67.7%（21/31），单纯伽玛刀治疗组32.3%（10/31）；经升血象治疗后恢复正常。随诊期内未见严重并发症

3．讨论

伽玛刀治疗是立体定向放射治疗的特殊形式，它采用旋转聚焦原理，使装在旋转式源体上的30个钴-60放射源从不同方向穿射正常组织将焦点聚焦至肿瘤，能减少正常组织受量，提高肿瘤组织剂量，从而提高肿瘤的局部控制率。

肝癌的血供95%～99%来自肝动脉，正常肝组织的血供70%～75%来自门静脉，仅25%～30%来自肝动脉。结扎或栓塞肝动脉后，肝肿瘤血供减少90%，致使肝肿瘤缺血坏死，而正常肝组织血流量只减少35%～40%，一般不影响正常肝组织血供。先以导管超选择插管至肿瘤供血动脉，灌注化疗药物，可增加瘤区药物浓度，增加药物利用率，更好地杀灭肝内肿瘤细胞，而同时能够降低全身毒副作用；再以化疗药物和碘油制成乳剂栓塞肿瘤的新生血管和供养血管，持续作用于肿瘤，则更能起到较好的控制作用。

Wu DH[3]等1998年至2001年采用三维适形放疗配合肝动脉介入化疗栓塞治疗方法（TACE）治疗94例肝癌患者，肿瘤大小为3.0～18cm，先进行TACE治疗，3周后开始适形放疗，4～8Gy/次，共给8～12次；结果显示1、2、3年生存率分别为93.6%, 53.8% and 26.0%；作者认为三维适形放疗配合介入治疗对肝癌是有效的。李玉[4]等采用肝动脉化疗栓塞(TACE)后配合立体定向三维适形放射治疗(3DCRT)原发性肝癌，显示综合治疗组有效率为87.8%,对照组58.5%，1、2、3年生存率综合组分别为73.2%、58.7%和41.9%,对照组分别为54.8%、27.3%和12.8%,两组差异有显著性意义；结论为TACE+3DCRT治疗不宜手术的原发性肝癌疗效较好。Liang SX [5]、Seong J [6]、Ishikura S [7]亦报道立体定向三维适形放疗配合TACE，能提高肝癌的治疗效果；且副作用小，发生严重放射性并发症的可能性较低。我们采用伽玛射线立体定向治疗系统（伽玛刀）配合肝动脉介入化疗栓塞治疗方法治疗原发性肝癌结果显示治疗后伽玛刀配合介入治疗组病人的1、2年生存率、平均生存期、中位生存期均高于单纯伽玛刀治疗组，且和文献报道相近。

   体部伽玛刀治疗的特点是肿瘤局部剂量高，周围正常组织受量低，能更好地保护正常组织；另还有特点是肿瘤内剂量分布不均匀，剂量梯度变化大，这对肿瘤中心区域的肿瘤细胞有较好的杀灭作用，因肿瘤中心区域由于血供不好，使乏氧细胞增多，这部分细胞对放射不敏感，是放射抗拒细胞，同时这部分细胞也对介入治疗的效果不好，要杀灭更多的乏氧细胞需要更高的放射剂量；伽玛刀剂量分布不均匀的特性使得中心区域的放射剂量更高，从而可能对这部分乏氧细胞产生更强的杀灭作用。

三维适形放疗是包容式照射，在照射肿瘤的同时，周围的正常组织受量相对较大，所以从提高肿瘤靶区剂量的角度考虑，伽玛刀更能提高肿瘤受量，降低正常组织受量。由于伽玛刀有3种型号（10mm、20mm、50mm）准直器做非共面锥状旋转聚焦填充式照射，所以可分别治疗不同大小的肿瘤，且高剂量的分布区域能很好地包绕肿瘤；体部伽玛刀亦是分次照射，且照射后的水肿有一定的缓冲（胸腹的扩张性），所以照射较大肿瘤风险不大。从我们的治疗结果看较大肿瘤经治疗后亦有一定缓解率。

伽玛刀和介入配合治疗肝癌，可相互弥补各自的不足，达到较好的治疗效果。由于栓塞后侧支循环形成及门脉血供等原因，单纯介入治疗难以使肿瘤完全坏死，即使多次重复治疗仍有癌细胞残存。在伽马刀治疗前先行介入治疗，可使肿瘤缩小，为伽玛刀杀灭更多的肿瘤细胞创造条件；其次瘤体的缩小可减少伽玛刀的照射容积，减轻放射副反应；介入治疗的化疗药物可对伽玛刀的放射起协同或增敏作用。另外介入治疗杀灭一定数目的癌细胞，促使残存的非增生期细胞进入增生期，并有力于乏氧细胞发生再氧和，从而提高放射治疗的敏感性，增加伽玛刀治疗的杀灭作用。

从本文治疗结果看，体部伽玛刀配合介入治疗的副反应较轻，并发症少。部分病人出现一些不适症状，经对症处理完成全程治疗。

 

参考文献

1.Hsu C, Cheng JC, Cheng AL. Recent advances in non-surgical treatment for advanced hepatocellular carcinoma. J Formos Med Assoc. 2004 Jul;103(7):483-95
2.Yamada K, Izaki K, Sugimoto K,et al. Prospective trial of combined transcatheter arterial chemoembolization and three-dimensional conformal radiotherapy for portal vein tumor thrombus in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Mar 15;58(4):1316
3. Wu DH, Liu L, Chen LH. Therapeutic effects and prognostic factors in three-dimensional conformal radiotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2004 Aug 1;10(15):2184-2189.
4. 李玉; 闫英; 张海波;等。适形放射治疗结合介入治疗不宜手术的原发性肝癌。中华放射肿瘤学杂志  2003.03.15; 12(1): 30-32
5．Liang SX, Zhu XD, Lu HJ,et al. Hypofractionated three-dimensional conformal radiation therapy for primary liver carcinoma. Cancer. 2005 May 15;103(10):2181-8.
6．Seong J, Park HC, Han KH,et al. Clinical results of 3-dimensional conformal radiotherapy combined with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma in the cirrhotic patients. Hepatol Res. 2003 Sep;27(1):30-35.
7. Ishikura S, Ogino T, Furuse J,et al. Radiotherapy after transcatheter arterial chemoembolization for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus. Am J Clin Oncol. 2002 Apr;25(2):189-93.