益生菌在消化系统疾病中的潜在应用

近年来，人们对肠道菌群与疾病之间关系的兴趣大增。肠道菌群已经成为消化、情绪和疼痛相关疾病研究的焦点。事实上，人们已经试图通过多种策略定性和/或定量地改变我们的肠道菌群，包括饮食管理、抗生素处理减少肠道微生物、益生菌干预增强肠道微生物甚至是粪菌移植等等。接下来几天里，我们特别关注益生菌的潜在应用，它似乎是一种治疗消化、情绪和疼痛相关疾病的安全策略。



微生物-肠-脑轴

胃肠道是超过100万亿个微生物的家园，超过人体共生微生物的70%。长期以来，人们认为人体中存在的细菌数量是人体自身细胞的10倍；然而，最近的一项研究将这一比例更新为1:1。不管这一比例如何变化，我们都不能忽视宿主与微生物相互作用的重要性。

肠道从出生开始就被细菌所定殖并快速繁殖。婴儿肠道微生物的组成取决于多种不同的因素，比如分娩类型（顺产或剖腹产），喂养方式（母乳喂养或配方奶喂养）或接触抗生素。肠道菌群有助于上皮屏障功能、血管生成和宿主免疫功能的早期发育，实验和临床研究证据支持了这一点，肠道菌群的改变对宿主免疫功能具有长远的影响。断奶后，肠道菌群组成发生变化，到2岁时接近成人。成人的菌群包括大约30种双歧杆菌，52种乳酸菌以及其它菌，比如链球菌和肠球菌。肠道的不同部位发现的微生物也不同。因此，近端的小肠中以革兰氏阳性的兼性厌氧菌为主，远端的小肠中以革兰氏阴性的厌氧菌为主，而在结肠中，专性厌氧菌超过兼性厌氧菌。肠道菌群产生许多代谢物，依赖于每个人独特的肠道菌群组成，并且在很大程度上受到个体饮食的影响；肠道菌群释放的代谢物包括一些维生素（叶酸和生物素）、短链脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸）以及神经活性物质（5-羟色胺和γ-氨基丁酸）等等。



肠道菌群通过多种机制对大脑生理和行为产生深远的影响。在局部，细菌产物可促进肌电活性，激活肠道神经系统并刺激初级传入神经。此外，进入身体循环的细菌代谢产物似乎会导致行为的改变，但同时，肠道菌群也会受到应激的影响，表明肠脑轴的双向沟通。

尽管肠道菌群在一段时间内相当稳定并且对暂时的攻击具有很强的抵抗能力，但是一些胃肠道疾病与肠道细菌的稳定性、多样性、组成和/或代谢的变化有关；这种类型的肠道菌群变化被称为菌群失调。有趣的是，维持和恢复健康的肠道菌群可以预防各种疾病的发生，比如过敏、肥胖和胃肠道疾病等等。实际上，肠道菌群已经成为维持身体健康至关重要的共生小伙伴。

益生菌

根据联合国粮农组织和国际益生菌与益生元科学协会，益生菌被定义为“摄入足够数量后，可对宿主健康产生有益作用的活的微生物”。益生菌的概念最早始于1900年左右，当时，诺贝尔奖得主ElieMetchnikoff发现，酸奶或发酵牛奶中活菌（保加利亚乳杆菌）的摄入可以改善胃肠道的生物学特性。



最常用的益生菌是乳酸菌和双歧杆菌，也包括酵母菌，比如布拉酵母菌。这些细菌是不致病的，可以抵抗胃肠道的严酷环境。据报道，益生菌的摄入表现出一系列的积极作用，包括增强免疫反应、平衡结肠菌群、提高疫苗反应、减少参与癌症启动的粪便酶活性、治疗旅行相关的腹泻和抗生素相关腹泻、控制轮状病毒和艰难梭菌诱导的结肠炎、预防幽门螺杆菌相关的溃疡。此外，一些益生菌甚至被认为可以防止重金属中毒。益生菌的有益作用是由多种不同的机制调节的，包括与病原菌的竞争结合肠道上皮细胞、增强肠道上皮屏障功能、通过分泌抗菌肽抑制病原菌生长以及增加血清IgA的产生等等。

为了保证益生菌的存活，有时需要对益生菌菌株进行微胶囊包埋。值得注意的是，新一代益生菌就是基于它们形成生物膜的能力以及益生菌微胶囊包埋技术的发展。偶尔，也会使用一些非活性的益生菌菌株，被称为“para-probiotics”或“ghostprobiotics”。实际上，这些通过高温或辐照造成的非活性益生菌或一些益生菌组分（比如DNA），可以诱发免疫系统对抗耐万古霉素的肠球菌，增加TNF-α和IL-6的产生，帮助免疫缺陷小鼠对抗白色念珠菌感染，改善实验性结肠炎大鼠的抗炎反应，发挥癌细胞抗增殖和促凋亡作用。



现在，科学家们正提出一个“药用益生菌（pharmabiotics）”的概念，研究如何使用益生菌这种天然药物来治疗和预防疾病。药用益生菌包括一组更广泛的物质，包括活的和死的微生物、微生物组分和微生物代谢产物。此外，一些基因改造的益生菌菌株也被设计成用于定向输送抗炎细胞因子、疫苗和抗病原体分子，这也被称为“免疫益生菌（immunobiotics）”。

益生元是通过选择性的刺激胃肠道中的一种或少数种细菌的生长与活性而对宿主产生有益的影响从而改善宿主健康的不可被消化的食品成分。一些益生元，比如低聚果糖和低聚半乳糖，可被厌氧发酵产生短链脂肪酸。最近的一些研究提供了进一步的证据证明益生元能够影响焦虑、学习和记忆，但是人类研究的数据仍然有限。



益生菌在消化系统疾病中的应用

对益生菌有反应的胃肠道疾病很多。使用益生菌作为口服抗生素治疗胃肠道感染性疾病的补充剂或替代方案是非常有意思的，比如幽门螺旋杆菌、沙门氏菌或艰难梭菌感染等等，因为它们可以帮助恢复正常菌群，与耐药性病原菌竞争并帮助患者康复。益生菌可以避免抗菌素的使用或减少抗菌素使用相关的副作用，比如抗生素耐药性或对患者健康的负面影响。最近的一项研究表明益生菌可以减少危重病人的感染并发症并可能有助于肠道功能的早期恢复。有趣的是，革兰氏阴性益生菌大肠杆菌Nissle1917在仔猪模型中增强对轮状病毒的保护性免疫作用比革兰氏阳性益生菌乳酸菌更有效。

慢性消化系统疾病可以分为两大类：器质性的和功能性的。器质性消化系统疾病是指肠壁结构发生明显改变，并与疾病的发生显著相关。在这种类型中，所有炎症相关的改变包括胃炎、胃溃疡、胃癌或结直肠癌、炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）、显微镜下结肠炎、乳糜泻等等。相比之下，功能性胃肠道疾病包括功能性消化不良和肠易激综合征，基于常规的临床评估，可以解释这些症状的结构或生化异常并不明显。



虽然器质性疾病也可能存在疼痛，其原因是炎症本身；而在功能性胃肠道疾病中，也存在疼痛，但它的病因并不清楚，可能与胃肠道运动性和/或微炎症或低度炎症的改变有关。

今天，我们一起探讨益生菌在治疗胃溃疡、炎症性肠病和胃肠道肿瘤等器质性疾病中的作用。

动物研究证据

益生菌已经在体外被证明对幽门螺旋杆菌感染具有保护性作用并且已经建立了几种动物模型来测试它们在体内的效力。例如，发酵乳杆菌可以以剂量依赖的方式抑制盐酸/酒精诱导的小鼠胃损伤：其机制包括改善粘膜屏障；抗氧化活性；减少血清细胞因子（IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ）水平；增加血清胃动素、P物质、内皮缩血管肽、生长激素抑制素和舒血管肠肽；以及一些胃蛋白基因表达的正常化。此外，在酒精、束缚-冷冻应激和幽门结扎诱导的小鼠胃溃疡模型中，丁酸梭菌的抗氧化和抗炎作用显著降低了胃黏膜损伤。



在炎症性肠病领域，最近的一项研究表明，一株铁反应性的嗜热链球菌菌株能够改善葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎。这被认为是常规益生菌的替代品，因为在由于出血和口服补铁剂造成的炎症性肠病患者富含铁的结肠中环境中，常规益生菌的治疗效果不那么有效。其作用机制包括维持粘膜屏障功能和减少细菌易位，从而减少免疫刺激及其炎症，促进黏膜愈合并减少胃肠道出血和体重减轻。有趣的是，使用相同的模型，大肠杆菌Nissle1917与硫酸亚铁形式的补铁剂（目前临床上炎症性肠病患者常用的补铁剂）联用时效果明显增强，但使用其它形式的补铁剂时不会。此外，最近的另一项研究在三硝基苯磺酸诱导的大鼠结肠炎模型中测试了单独使用干酪乳杆菌以及干酪乳杆菌与富含低聚果糖的菊粉联用的作用。当该益生菌和益生元组合在进行壳聚糖-海藻酸钙微粒包裹后，抗炎作用最佳。因此，尽管体外研究表明益生菌本身可以对炎症条件产生有益的影响，目前临床前研究中一个热门课题就是通过将益生菌与其它化合物（比如益生元、营养素等）结合以优化其在体内的作用。

关于胃肠道肿瘤，最近的几项体外研究表明益生菌可能发挥抗肿瘤细胞增殖和促肿瘤细胞凋亡的作用，但具体机制尚未完全阐明。在体外胃癌细胞系的研究中，罗伊氏乳杆菌可以下调尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂/尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体基因的表达。此外，在胃癌细胞系和异种移植瘤模型中，来自干酪乳杆菌ATCC334的铁色素可诱导细胞凋亡。在大鼠中唾液乳杆菌，小鼠中丁酸梭菌和枯草芽孢杆菌可以抑制菌群失调结肠肿瘤发生。



临床试验证据

在临床研究中，益生菌对一些肠道炎症性疾病具有明显的保护作用。例如，最近的研究表明益生菌可以减少抑酸药相关感染的发生率，尤其是在老年人群中。在儿童和成人中，最近的一项荟萃分析结果显示，补充益生菌可以提高幽门螺旋杆菌的根除率，这与免疫系统的调节有关；而且非常有趣的是，益生菌提高了药物耐受性，降低了患者恶心、呕吐、腹泻和胃痛的程度。在最近的一项关于胃溃疡治疗的综述中，一些益生菌可以提高三联疗法的疗效和耐受性。

同样，在炎症性肠病领域，最近的一项研究对22项随机临床试验进行的荟萃分析表明，由八种益生菌菌株组成的商品化的复合益生菌VSL#3可以有效地缓解活跃期的溃疡性结肠炎，也可以有效地预防静止期溃疡性结肠炎的复发，效果等同于5-氨基水杨酸。

在胃肠道肿瘤中，益生菌也可以发挥一定的临床作用。在一项中国人群中进行的研究中，小肠细菌过度生长与胃癌和结直肠癌有关，患者使用双歧杆菌三联活菌胶囊治疗，可以改善小肠细菌性的过度生长和缓解胃肠道癌症相关的并发症。此外，益生菌可以预防癌症患者化疗和放疗的毒副作用（比如腹泻），这也再次表明恢复正常菌群在这些过程中起着至关重要的作用。