Science: 血管被攻击可引发冠状病毒致命的“第二阶段”

Science: 血管被攻击可引发冠状病毒致命的“第二阶段”

译：武汉协和医院主院区血管外科 林擒、Lauretta、Lyu（吕平）

一名医生在圣保罗的重症监护室照顾一名COVID-19患者。一项新的假设表明，血管损伤可能会使一些病人陷入危重症。

《科学》杂志的COVID-19报道得到普利策中心（Pulitzer Center）的支持。

这篇文章谈到如下一些重要内容：

弗兰克·鲁斯基茨卡（Frank Ruschitzka）告诉他的病理学家，应在第一名COVID-19患者死亡之前做好准备。3月初，负责苏黎世大学医院心脏病科的鲁斯基茨卡注意到，患有这种疾病的患者出现了奇怪的症状，然后被认为主要是呼吸道感染。许多患者患有急性肾功能衰竭、器官损伤和神秘的血凝块。几周后，对第一具尸体进行了尸检：微小的血块和死亡细胞散落在肺毛细血管，炎症导致供应身体每个器官的血管膨胀。

病理学家从未见过这样的事。但研究结果向鲁斯基茨卡展示了为什么他的病人会遭受如此大的痛苦：病毒攻击了他们的血管。

自从苏黎世团队的研究结果在4月中旬发表以来，已有数十项研究揭示了死于COVID-19的人的血管损伤的类似模式。例如，5月21日发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journalof Medicine）上的一篇论文显示，COVID-19患者的肺部血块是死于H1N1流感患者的9倍。其他研究已经注意到儿童的炎症症状和原本健康年轻人的中风。现在，研究人员将这些发现纳入一个新的假设，解释为什么有些患者会在住院一周左右后进入COVID-19的致命“第二阶段”。

比利时研究机构VIB的血管生物学家、5月21日《自然评论免疫学》(Nature Reviews Immunology)杂志上一篇论文的作者之一彼得·卡梅利耶特(Peter Carmeliet)解释说，关键是对血管内皮细胞的直接和间接损害，尤其是对肺部的损害。通过攻击这些细胞，COVID-19感染导致血管渗漏和血液凝结。这些变化反过来引发了全身的炎症，加剧了急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，而ARDS是导致大多数患者死亡的原因。

“这是一个恶性循环，”宾夕法尼亚大学医院的肺疾病专家尼拉姆·曼加尔穆尔蒂（Nilam Mangalmurti）说，他没有参与这项新研究。

这种机制可以解释为什么该疾病使一些患有肥胖症，糖尿病和心血管疾病的患者遭受重创：血管内壁的细胞已经受到损害。如果是这样，用于治疗这些疾病的药物可能有助于防止其他COVID-19患者滑向严重疾病。辛辛那提大学医学院的心脏病专家理查德·贝克尔（Richard Becker）说：“一种[疫苗]将会非常棒。”他在5月15日的《血栓形成与溶栓杂志》（Journalof Thrombosis and Thrombolysis）上的评论中概述了类似的心血管疾病。他说，但是在找到安全、有效的疫苗之前，这种疗法可能是“一个良好的开端”。

在健康个体中，内皮细胞有助于调节血压、预防炎症和抑制凝血，部分原因是通过持续产生一氧化氮（NO）来实现。它们还充当分子进出血液的守门人。当受伤时，它们会向免疫细胞和凝血因子发出一系列复杂的信号，这些信号会迅速修复受损部位。它们警告其他内皮细胞对入侵者保持警惕。

根据来自苏黎世医院的尸检报告、疾病的流行病学，以及实验室中新型冠状病毒在细胞中的行为，卡梅利特（Carmeliet）和他的同事们相信病毒可以使该系统失去控制。

当SARS-CoV-2进入肺部时，它会侵入肺泡中的细胞，肺泡的功能是将氧气转移到血液中。围绕这些肺泡的是毛细血管，有像砖一样排列着内皮细胞。病毒直接侵入这些细胞；另一些则会被“激活”，可能是对入侵病毒和其他受损细胞发出的信号做出的反应。一些受感染的细胞可能会自杀。曼加尔穆尔蒂说:“这不是一个细胞死亡时的安静死亡。”“所有的内容都渗漏出去了。”

卡梅利特及其同事认为，活化细胞的损伤和其他变化会触发血管渗漏，使液体充满肺泡，这是ARDS的标志。白血球涌向肺部，NO生成可能骤降。免疫细胞与活化的内皮细胞一起释放大量信号分子，包括白介素，这些信号分子会升高局部血压并削弱细胞连接。内皮细胞的损伤也暴露了它们下面的膜。

暴露的膜反过来会引发无法控制的凝血。内皮细胞和免疫细胞会火上浇油，募集额外的凝血因子和血小板，帮助形成血栓。这些血块会降解成关键的生物标志物D -二聚体，产生极高的浓度，提醒临床医生注意有问题的患者（请参见下图）。最终，这种凝血会扩散到全身，阻碍重要器官的血液供应。

图：损伤级联：新的假设表明SARS-CoV-2攻击环绕肺泡的血管内皮细胞。可能会导致一系列的损害。受损的内皮细胞会导致液体从血管中渗出，引发血液凝固，并引发大量的免疫细胞和信使分子，从而导致广泛的炎症。

这些连锁反应最终导致炎症的破坏阶段。和凝血一样，炎症是一种基本的防御，它会派出各种各样的细胞和被称为细胞因子的信使分子来对抗入侵者，清除战斗的残骸。但在COVID-19中，这种反应在一场致命的细胞因子风暴中失去控制，使患者陷入休克。

鲁斯基茨卡（Ruschitzka）说对于他在病人身上所看到的，这个三步式假设“非常有意义”；他已经把卡梅利特的论文发给同事了。他说，一系列途径也可以解释为什么一些没有已知COVID-19风险因素的年轻人会患上重病：他们可能患有未确诊的凝血或自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎，会加剧SARS-CoV-2感染的影响。

贝克尔说，内皮细胞的关键作用这一新兴观点表明，一些现有的药物可能抑制甚至阻止这种致命的疾病的第二阶段。炎症和凝血在COVID-19中发挥作用的证据已经促使米国和欧洲进行了数十项抗凝血、抗炎和抗血小板药物的试验。

鲁斯基茨卡认为另一种常用处方药可能会有所帮助：他汀类药物。通常用于降低胆固醇，它们还可以减少炎症并改善内皮细胞功能。

曼加尔穆尔蒂对这类试验表示欢迎，但也警告说，患者的反应可能会因内皮细胞的健康程度而不同。“一种尺码并不适合所有人。”