慢性髓细胞白血病的药物治疗

    伊马替尼是第一代高度特异的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），直接靶向白血病致病基因产物—BCR-ABL融合蛋白。其作用机制为通过取代BCR-ABL融合蛋白结构中的ATP，阻断ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，抑制Ph阳性细胞增殖，从而破坏了CML细胞的生存途径。此药的研发模式和临床试验的成功开创了CML治疗的新纪元。伊马替尼对初治的早慢性期、干扰素a失败的晚慢性期、加速期和急变期的CHR率分别为98%、94%、87%和37%，CCR率分别为92%、57%、45%和8%。早慢性期和晚慢性期患者中获得CCR者MMR率分别为80%和39%，前者预计5年、后者预计6年未进入加速期或急变期生存率分别为93%和61%，获得细胞遗传学和分子学缓解有利于长期存活。随机对照的IRIS研究证实，对于初治的CML慢性期患者，伊马替尼较干扰素a+低剂量阿糖胞苷显示出更快、更高比例地获得细胞遗传学和分子学缓解，以及较低的疾病进展率和更好的耐受性。伊马替尼治疗1年时获得的细胞遗传学和分子学效应可以预示远期生存结果：获得CCR患者与未获MCR者相比，预计5年未进入加速期或急变期生存率分别为97%和81%；获得MMR与未获CCR者相比，分别为100%和87%，P值均<0.001。与以往的药物相比，伊马替尼使慢性期和加速期患者生存期显著延长，改写了CML的病程。尽管急变期患者生存期无明显改善，但有更多机会获得血液学缓解，为进行allo-HSCT提供了可能。当今，伊马替尼已成为CML各期的一线治疗。南方医科大学深圳医院血液科孙志强

    用法：慢性期为400mg/d，加速期和急变期为600mg/d，持续口服，疗效不佳时可增加为800mg/d。主要副作用为血液学毒性，疾病晚期更为严重，应尤其重视治疗早期（前3个月内）的血液学监测和支持治疗；常见非血液学毒性包括水肿、恶心、腹泻、皮疹、骨关节痛、肌痉挛和肝酶异常等，均可耐受或可控制。

    伊马替尼为白血病基因产物的抑制剂，不能根除致病基因。因此，即使患者获得分子学缓解也需终生服药，停药会导致疾病复发。

   1）慢性期患者TKI一线治疗：

     慢性期患者首选治疗为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），推荐首选伊马替尼400mg/次，每天一次。治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子反应，随时调整治疗方案。

    有国内伊马替尼治疗CML患者回顾性研究表明，诊断至开始服用伊马替尼的时间是显著的预后因素，该时间越长，获得满意疗效机率越低。所以应强调尽早开始伊马替尼治疗。

    尽管如此，在伊马替尼400mg/d治疗过程中，仍应监测伊马替尼的各种副作用，包括血液学不良反应和非血液学不良反应。

     对于血液学不良反应的监测及处理如下：出现3/4级中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数ANC<1.0×109/L），暂停用药，直至ANC≥1.5×10/L；如在2周内ANC恢复，以原用药剂量重新开始治疗；如停药后ANC <1.0×10/L持续超过2周，剂量需减少25%-33%（不低于300mg/d）重新开始治疗；如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合伊马替尼治疗。

       如出现3/4级血小板减少（血小板计数<50×10/L），暂停用药，直至血小板计数≥75×10/L。血小板计数<30×10/L应输注血小板。如在2周内血小板计数恢复，以原用药剂量重新开始治疗；如停药后血小板计数<50×10/L持续超过2周，剂量需减少25%-33%（不低于300mg/d）重新开始治疗；

    如出现3～4级贫血：尽管促红细胞生成素（EPO）治疗有效，但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子，建议输注红细胞。

     伊马替尼400mg/d治疗过程中，出现非血液学不良反应，按照以下原则处理：①≥2级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至≤1级，减量25%-33%（不少于300mg/天）重新开始治疗。评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚。可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验；②腹泻：对症支持治疗；③水肿：利尿剂，支持治疗；④浆膜腔积液：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或停药。⑤胃肠道反应：餐中服药并饮一大杯水送下；⑥肌肉痉挛：补钙，运动饮料；⑦皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药。

   2.）慢性期患者TKI二线治疗：

     慢性期患者TKI二线治疗适应症：伊马替尼不耐受者可选择达沙替尼或者尼洛替尼；伊马替尼疗效欠佳者，伊马替尼加量或者选择达沙替尼或者尼洛替尼；伊马替尼治疗失败者，选择达沙替尼或者尼洛替尼，进展至AP/BP期者或者检测出T315I突变者，行异基因造血干细胞移植。

     以ABL激酶域点突变为依据转换二代TKI。参照BCR-ABL激酶突变类型进行二代TKI选择：T315I突变，尼洛替尼及达沙替尼均耐药；F317L、V299L及F315A突变，尼洛替尼有效；Y253H、E255V/K及F359C/V突变，达沙替尼有效。

     尼洛替尼是一种选择性的Bcr - Abl抑制剂，其抑制作用比伊马替尼强30倍以上。在伊马替尼治疗失败患者的临床试验研究中显示了尼洛替尼的有效性。CML慢性期患者，尼洛替尼400mg口服，每天两次，可使40-50%的患者达到完全细胞遗传学反应；预期2年的生存率是91%。尼洛替尼被批准用于伊马替尼失败后的CML慢性期和加速期的治疗。

    达沙替尼是一种双重的SRC - Abl的抑制剂，它在体外对Bcr - Abl抑制作用比伊马替尼强300倍。临床试验显示，达沙替尼对伊马替尼治疗失败各期患者均有效。在CML慢性期患者，达沙替尼使50-60%的患者达到完全细胞遗传学反应；2年生存率是90%。达沙替尼被批准用于伊马替尼治疗失败后的CML各期治疗和Ph阳性急性淋巴细胞白血病。

     剂量：达沙替尼100mg/d，尼洛替尼400mg bid。

     尼洛替尼及达沙替尼均有一定的不良反应，在治疗过程中应密切监测。

     尼洛替尼应用过程中，对不良反应的处理如下：①出现QT间期延长：QT间期大于480msec，暂停用药，同时保证血钾、镁在正常范围；如在2周内QT间期恢复至450msec以内且在基线20msec以内，以原用药剂量重新开始治疗；如在2周内QT间期恢复至450-480msec，剂量需减少至400mg/d重新开始治疗。恢复用药7天后应当复查ECG以检测QT间期。②肝脏、胰腺毒性：出现3-4级肝脏、胰腺毒性（肝酶、胆红素、脂肪酶、淀粉酶升高），暂停用药直至症状恢复至≤1级并减量至400mg/d重新开始治疗。③其他症状如头痛、恶心、及腹泻：对症支持；④皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药。

      应用尼洛替尼用药注意事项：①尼洛替尼使用前2小时及用药后1小时暂停进食；②接受尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合症的患者应避免使用尼洛替尼；③尼洛替尼治疗开始前必须纠正血钾及血镁至支持水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平；④避免联合使用延长QT间期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂；⑤合并肝功能损伤的患者应减低剂量；⑥重视ECG的监测，治疗开始前应当进行ECG监测了解QT间期的基线水平，治疗开始后7天以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测，及时调整药物治疗。

（2）其他治疗

干扰素为基础的方案以及allo-HSCT亦可用于CML慢性期的治疗。达沙替尼或者尼洛替尼治疗治疗失败者，可行allo-HSCT。另外，对于经济条件不允许进行以上治疗的患者，可以予羟基脲或高三尖杉酯碱等化疗药物维持。

（1）加速期治疗：

1）既往未使用TKI者：

既往未使用TKI者，可首先给予伊马替尼600mg/天，或达沙替尼140 mg /d，或尼洛替尼400mg bid，病情回复至慢性期者，可继续应用伊马替尼治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。有条件者可同时进行BCR/ABL激酶域突变检测，发现T315I突变或二代TKI不敏感的突变者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。

2） 伊马替尼治疗过程中病情进展者：

对于伊马替尼治疗过程中病情进展者，应根据BCR-ABL突变分析，换用二代TKI，如达沙替尼140 mg /d，或尼洛替尼400mg bid，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。有条件者可同时进行BCR/ABL激酶域突变检测，发现T315I突变或二代TKI不敏感的突变者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。

（2）急变期治疗：

1）既往未使用TKI者：

对于既往未使用TKI者，首先给予伊马替尼600mg/天或达沙替尼140 mg /d，以期使其能够回复至慢性期，顺利回复至慢性期者，应尽早行allo-HSCT。无allo-HSCT条件者可继续应用伊马替尼或化疗。有条件者可进行临床研究，如三尖杉酯碱或联合化疗。

2）伊马替尼治疗过程中急变者：

对于伊马替尼治疗过程中急变者，首先进行骨髓形态检查、流式细胞学检查、细胞化学检查（过氧化物酶，TdT等）、细胞遗传学检查等评估。确定为急淋变或急髓变。根据BCR-ABL突变分析，换用二代TKI，如达沙替尼140 mg /d，或尼洛替尼400mg bid和/或联合不同化疗。缓解后即行allo-HSCT或新药试验治疗。