2019ASCO结直肠癌领域重磅研究（一）轻松提前看

原创： 邓艳红 审校 中山大学附属第六医院肿瘤内科 今天
3500
II/III期高危结肠癌患者接受3个月或6个月FOLFOX或CAPOX方案辅助化疗对比：IDEA研究中希腊肿瘤研究组（HORG）的疗效结果汇报
Ioannis Sougklakos, University ofHeraklion, Heraklion, Greece
译者：李珊珊
背景：IDEA研究目的在于探讨在II/III期高危结肠癌（CC）患者中，接受3个月（3M）的基于奥沙利铂/氟尿嘧啶的辅助化疗，其3年无病生存（DFS）是否不劣于接受6个月（6M）辅助化疗。
方法：HORG-IDEA研究把患者随机分为接受3个月或6个月的FOLFOX方案或CAPOX方案，主要的研究终点是3年无病生存（3yDFS）。
结果：从2009年5月至2015年10月，研究总共纳入1121例患者，其中413例是高危II期结肠癌，708例为III期结肠癌。中位随访时间为67（38-126）个月。高危II期组别共有79个DFS事件（3M组有43例，6M组38例），3M组和6M组的3yDFS分别为82.7%和83.4% (HR: 1.05; 95%CI: 0.68-1.63, p = 0.829)。相似地，III期患者组别共有214个DFS事件（3M组有161例，6M组153例），3M组和6M组的3yDFS分别为72.9%和74.1%(HR = 1.06; 95%CI: 0.81–1.42, p = 0.622)。接受FOLFOX方案的高危II期患者，3M组和6M组的3yDFS分别为76.7%和79.3% (HR = 1.21; 95%CI: 0.54–2.70, p = 0.641)。接受CAPOX方案的高危II期患者，3M组和6M组的3yDFS分别为85.4%和83.8%(HR = 0.99; 95%CI: 0.59–1.67, p = 0.968)。对于接受FOLFOX方案III期CC患者，3M组和6M组的3yDFS分别为71.5%和77.3% (HR = 1.18; 95%CI: 0.74–1.86, p = 0.479)。接受CAPOX方案的III期CC患者，3M组和6M组的3yDFS分别为74.5%和74.7% (HR = 0.99; 95%CI: 0.70–1.44, p =0.991)。
结论：HORG-IDEA研究的结果与国际IDEA研究结果是相符的，提示3yDFS取决于不同的辅助化疗方案，对患者应个体化选择不同的化疗方案和化疗时长。
临床研究信息: NCT01308086

3501
4项关于高危II期结肠癌（CC）接受不同时长的基于奥沙利铂的辅助化疗（3个月vs 6个月）随机临床研究的前瞻性荟萃分析
Timothy Iveson, University HospitalSouthampton NHS Foundation Trust, Southampton, United Kingdom
译者：李珊珊
背景：高危II期（合并T4，淋巴结清扫数目不足，低分化，肠梗阻，穿孔或脉管/周围神经浸润）的CC患者可选择6个月（6M）基于奥沙利铂的辅助化疗方案。IDEA研究提示对大部分III期结肠癌患者来说，接受短程的辅助化疗是合适的。这里将汇报4项IDEA研究中II期患者的结果。
方法：这是一个前瞻性、预先计划的荟萃分析，主要针对4项同时进行的随机III期临床研究（SCOT，TOSCA，ACHIEVE-2，HORG）中的高危II期患者进行分析，评估3个月（3M）对比6个月（6M）的FOLFOX/CAPOX辅助化疗方案（提前选定方案，非随机）的非劣效性（NI）。主要的研究终点是无病生存（DFS），假如通过一个分层COX模型预估的DFS风险比（HR 3m vs. 6m）的双侧80%置信区间（CI）是小于1.2，则达到非劣效性。为达80%的效力，共需要542个DFS事件来判定NI。同时在不同的方案间，T4（是或否）和淋巴结清扫数目不足（是或否）等预设的亚组间也会检验NI。
结果：初始分析共纳入了3273例的随机化患者，其中1254例接受了FOLFOX方案，2019例接受了CAPOX方案化疗。研究中共有552个DFS事件，中位随访事件为60.2个月。3M组的3-5级毒性显著更少（p=0.0001）。3M组和6M组的5年DFS为80.7%和84%，估计DFS HR为1.18 (80% CI:1.05-1.31, p for NI=0.404)。对于CAPOX方案，估计HR值为1.02 (80%CI:0.88-1.17, p for NI=0.087)，对于FOLFOX方案，估计HR值为1.42 (80%CI:1.19-1.70, p for NI=0.894)。化疗时长和化疗方案间的交互检验结果并无统计学差异(p = .174 已作多方检验校正)，但比其他亚组检验的结果要强。
结论：在总体高危II期CC患者中，3M的非劣效性未达到。在III期患者中，辅助化疗方案的选择显得很重要（尽管这并没有达到统计学差异），因为如果辅助化疗方案为CAPOX，3M和6M组之间DFS存在一点差异。
临床研究信息：ISRCTN59757862

3504
FOxTROT:一项纳入了1052例结肠癌患者评估新辅助化疗的国际多中心随机对照临床试验
Matthew T. Seymour, National Institutefor Health Research Clinical
译者：胡华斌
背景：新辅助化疗已经在多种实体肿瘤中证明有效，但是对于结肠癌尚未进行过大规模的临床试验评估。
方法：纳入可手术切除的没有梗阻的，CT评估为T3-4，N0-2和M0，并且身体状况可以耐受FOLFOX方案化疗或者手术的结肠癌患者。入组患者按照2:1随机分至新辅助治疗组（术前3程FOLFOX方案化疗+手术+术后9程FOLFOX方案化疗）或者对照组（手术+术后12程FOLFOX方案化疗）。对于老年或者低危的患者可以接受总疗程6程的化疗替代12程，以及OxCap方案替代FOLFOX方案。主要研究终点是ITT人群的2年的无复发和疾病残留。次要研究终点包括安全性、病理分期和完整切除率。
结果：2008年6月至2016年12月，1052例患者在英国、丹麦和瑞典的85家中心入组随机。

结论：新辅助化疗耐受性良好且安全，围手术期并发症没有增加，且术后严重并发症较少。接受新辅助化疗后59％的患者出现组织学退缩，包括一些pCR的患者。这导致显着的病理降期和不完全切除率的减半。研究观察到2年失败率的改善（HR = 0.77），但没有达到统计学意义（p = 0.11）。新辅助化疗用于结肠癌可提高手术效果，现在可视为一种治疗选择; 但也需要更长时间的随访和进一步的试验来确认长期效益，改进其使用并优化病例选择。
临床试验信息：87163246

3505
NRG-GI002研究：局部进展期直肠癌全新辅助治疗模式的II期临床研究---第一个研究组的初步结果
译者：张剑威
Thomas J. George, NRGOncology, and The University of Florida Health Cancer Center, Gainesville, FL
背景：该项NCTN多臂随机II期临床研究，通过模块化临床研究平台，在局部进展期直肠癌中利用全程新辅助治疗平行对照联合不同试验组进行探索。该研究试验组间并非直接比较，而是用相关生物标记物探索在同样的高风险患者人群中的各种研究假设。本次主要报道其中使用PARP抑制剂Veliparib联合同步放化疗的研究队列的主要终点及可及的次要研究终点
（NCT02921256）。
方法：II /III期的局部进展期直肠癌（存在以下任何一种情况：低位直肠[cT3-4，距肛缘<5cm，任何N];体积大[任何cT4或浸润直肠系膜筋膜3 mm内的肿瘤];转移风险高[cN2];或拟行非保留括约肌手术[SSS]）被随机分配到新辅助FOLFOX方案化疗4个月→随后进行放化疗（卡培他滨联合50.4Gy放疗 +/- veliparib 400mg Bid 口服）→放化疗后8-12周手术后。主要研究终点：新辅助直肠癌（NAR）评分降低4分，单侧α = 0.10和效能80％，NAR通过线性模型控制分层和可能的其他因素进行比较。次要研究终点：OS，DFS，安全性，pCR，cCR，治疗完成率，阴性手术切缘和SSS比例。通过Fisher的精确检验，报告的p值均为双侧检验。
结果：从2016年10月至2018年2月，178名患者随机分组（88名对照组，90名veliparib组）。除入组时，两组可行SSS（保留括约肌）的患者不平衡外（39％对照，61％veliparib），两组基线特征基本平衡。总共140例患者可评估NAR（72对照组，68 veliparib组）。平均NAR评分，对照组为12.6（95％CI：9.8-15.3），而veliparib组为13.7（CI：10.2-17.2）。校正分层因素（p = 0.69）或者校正分层因素与可行SSS患者比例（p = 0.78），两组NAR差异不显着。pCR率分别为 对照组21.6％vs.试验组 33.8％（p = 0.14）;cCR = 28.2％vs. 33.3％（p = 0.60）;SSS（保肛比例）分别为52.5％对比59.3％（p = 0.43）。最常见的3/4级AE是腹泻和血细胞减少。试验组有2例患者死亡（1例心脏骤停;1例为放化疗后肠炎）。
结论：作为全新辅助治疗的一部分, PARP抑制剂Veliparib（维利帕尼）联合同步放化疗是安全可行的，未出现不可预测的短期不良反应，但初步结果联合治疗并未改善NAR评分。
临床试验信息：NCT02921256

3507
FOLFOX+贝伐单抗对比FOLFOXIRI+贝伐单抗（BEV）一线治疗基线循环肿瘤细胞（bCTC）≥3的转移性结直肠癌患者的随机III期研究
Javier Sastre,Hospital Cl??nico San Carlos, Instituto de Investigacio? n Hospital Clinico SanCarlos (IdISSC), Madrid/Spain, CIBERONC, Madrid, Spain
译者：谢晓煜
背景：在晚期结直肠癌患者一线治疗中，FOLFOXIRI+贝伐单抗对比FOLFIRI+贝伐单抗有生存获益（TRIBE LancetOncol 2015）。然而由于安全性问题，此方案并不适合所有患者。既往研究表明bCTCs≥3个是影响预后的重要因素（MACRO TheOncologist 2012）。VISNU-1临床试验对比FOLFOX+BEV与FOLFOXIRI+BEV方案在bCTCs≥3的mCRC中的疗效。研究的主要终点为疾病无进展生存期（PFS），次要终点为总缓解率（ORR）和总生存期（OS）。
方法：该研究为一项开放、随机、多中心的临床III期研究，入组患者为年龄小于70岁、ECOG 0-1分的mCRC，随机分配到FOLFOX+BEV (A组)和FOLFOXIRI+BEV(B组)，并按KRAS（突变或野生）和受累器官数目（1或者>1）进行分层分析。
结果：ITT人群中包括349例患者，其中A组177例、B组172例。所有患者的临床特征、分子分型和安全性分析结果已在2018年ASCO会议上发表，这表明此研究设计的毒副作用是可接受的。ITT人群的疗效分析如下表所示。
结论：在预后非常差的人群中，本研究达到其主要终点。接受FOLFOXIRI+Bev的患者有统计学意义的PFS和ORR获益。OS在实验组中显示出有获益的趋势。根据研究结果，FOLFOXIRI+Bev可被认为是bCTCs≥3的 mCRC患者适当的治疗选择。
临床试验信息：2012-000846-37

3508
TRIBE2结果更新：不可切除mCRC一线和二线治疗的随机对照策略研究
Chiara Cremolini,Department of Translational Research and New Technologies in Medicine andSurgery, Unit of Medical Oncology 2, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana,Pisa, Italy
译者：谢晓煜
背景：在III期TRIBE研究中，与FOLFIRI/bev作为mCRC初始治疗相比，FOLFOXIRI/bev显著改善了反应率（RR）、PFS和OS。然而，与预先计划的双药序贯策略（FOLFOX，FOLFIRI）相比，三药的实际优势可能较低。TRIBE2（NCT02339116）是一项III期试验，未经治疗的不可切除的mCRC按照1:1随机到两个治疗组。组A先采用FOLFOX/bev方案，5-FU/bev方案维持直到疾病进展，后采用FOLFIRI/bev方案；组B先采用FOLFOXIRI/bev方案，然后5-FU/bev方案维持直到疾病进展，进展后再重现引入FOLFOXIRI/bev方案治疗。预先计划的中期分析显示，就研究的主要终点PFS2而言，B组具有显著优势。PFS2定义为在首次PD或死亡（PD2）后随机给予的任何治疗至PD的时间。
方法：该研究有80%的能力检测PFS2的HR值为0.77，有利于B组，总体双侧误差为0.05（中期和最终分析分别为0.0131和0.0455、预设303例和466例PFS2事件）。次要终点包括RR、1st-PFS[从随机到PD或死亡（PD1）的时间]、2nd-PFS[从PD1到PD2的时间]以及OS。
结果：从2015年2月至2017年5月，来自意大利58个中心的679例患者入组（A组/B组：340/339）。主要特征是（A组/B组）：右半结肠38%/38%，同时性转移89%/89%，RAS突变65%/63%，BRAF突变10%/10%。中位随访时间为30.6个月，共有514例PD2（A/B：272/242）、594例PD1（A/B：303/291）和408例OS（A/B：217/191）事件被收集。前期采用FOLFOXIRI/bev方案的显著优势在PFS2（19.1 vs16.4mos, HR 0.74, 95% CI 0.62-0.88, p＜0.001）、RR（62% vs 50%, OR1.61, 95% CI 1.19-2.18, p=0.002）和1st-PFS（12.0 vs 9.8mos,HR 0.75, 95% CI 0.63-0.88, p＜0.001）方面得到证实。研究还观察到B组患者有显著的OS获益（27.6 vs22.6mos, HR: 0.81, 95%CI: 0.67-0.98, p=0.033）。在594例PD1事件中，470例患者（79%，A/B组：251/219）在PD后接受治疗。在按方案分析（N = 323）中，B组患者的2nd-PFS显着延长（6.5 vs 5.8 mos,HR 0.76, 95%CI 0.59-0.97, p=0.024）。
结论：不可切除的mCRC中，与FOLFOX/bev和FOLFIRI/bev的预先计划序贯给药相比，前期采用FOLFOXIRI/bev方案在PD之后重新引入相同方案治疗提供了统计学上显著且临床相关的PFS2和OS获益。尽管预后特征较差的患者比例较高（RAS和BRAF突变、右半结肠、同时性转移），但中位OS达到27.6 个月。
临床试验信息：NCT02339116

3509
CAPTEM对比FOLFIRI在MGMT甲基化、RAS基因突变型转移性结直肠癌二线治疗的随机对照II期研究
FilippoPietrantonio, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy
译者：蔡月
背景：替莫唑胺（TMZ）对经甲基化特异性PCR（MSP）检测，存在MGMT甲基化的难治性转移性结直肠癌的客观有效率（ORR）约10%。含伊立替康方案二线治疗研究的ORR约4-16%。提早至前线治疗联合应用或除MSP方法以外的分子标志物选择可能提高替莫唑胺疗效。免疫组化MGMT表达缺失、甲基化BEAMing（MB）检测中MGMT的高表达可能提示更高的ORR及更长的PFS。
方法：此项多中心、随机对照2期研究旨在探索经中心MSP确定的MGMT甲基化、RAS突变型mCRC，CAPTAM方案（组A：卡培他滨750mg/㎡，bid，第1-14天；替莫唑胺75 mg/㎡，bid，第10-14天，每28天重复）二线治疗的PFS是否优于FOLFIRI方案（组B）。入组患者：ECOG PS 0-1分，有可评估病灶，含奥沙利铂方案一线治疗失败（或含奥沙利铂方案辅助治疗后6个月内复发）。随机分层因素包括奥沙利铂方案治疗开始至肿瘤进展（PD）时间（＜或≥9个月）、前线贝伐单抗使用情况（有或无）。预期mPFS从2个月延长到4个月，α=5%，β=90%，单侧秩和检验的样本量为82例(每组41例)。次要研究终点：安全性，QoL，OS，ORR。探索性研究终点：MGMT免疫组化对比MB方法检测的预测值。
结果：2014年11月至2019年2月，18家意大利医疗中心共随机入组82例患者（组A/B:41/41例）。基线临床特征（组A/B）分别为:男性占44/56%，中位年龄为70/67岁，ECOG PS评分0者占54/51%，右侧结肠肿瘤占37/39%，仅有1个转移部位者44/34%，前线贝伐单抗使用占68/66%，一线PFS分别为9.4/10.2个月。中位随访时间26.6个月，共收集到70例PFS和46例OS事件。组A对比组B的mPFS为3.6个月对比4.1个月（HR=1.26；95%CI0.60-1.94；p=0.79）。组A和组B的ORR分别为12%和10%，DCR均为51%。3-4级不良反应发生率（组A/B）分别为：15%和44%（其中腹泻0/12%，口腔粘膜炎 0/7%，贫血2/10%，中性粒细胞减少2/22%，血小板减少7/0%。）MGMT免疫组化及MB检测均不能反映预后。MGMT免疫组化阳性表达亚组（组A 12例，组B 22例）：组A和组B的mPFS为2个月对比4.1个月（HR=2.06；95%CI0.96-4.45；p=0.06），mOS为6.4个月对比10.6个月（p = 0.78）；ORR为0%对比14%，DCR为25对比55%（OR =0.28;95%CI 0.06-1.31;p = 0.11）。MGMT免疫组化阴性表达亚组，两个方案的PFS、OS、ORR和DCR均无差异。不同治疗组免疫组化交互P值分为别：PFS 0.171，OS 0.917，DCR 0.06，与MB检测法准确度相似。
结论：将开展一项探索替莫唑胺治疗免疫组化MGMT阴性/MGMT高甲基化表达的mCRC患者的3期研究。
临床试验信息：NCT02414009

3510
根据UGT1A1状态，对比卡培他滨联合或不联合伊立替康在局部进展期直肠癌新辅助放化疗的一项多中心、随机对照、3期临床研究（CinClare）
Zhen Zhang, Department of Radiation Oncology,Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China
译者：蔡月
背景：本中心1/2期研究已经证实根据UGT1A1基因分型确定伊立替康剂量的新辅助放化疗可改善病理完全缓解率（pCR）。3期研究旨在进一步探索伊立替康联合卡培他滨同期放化疗新辅助治疗局部晚期直肠癌的疗效。
方法：2015年11月至2017年12月，我们在中国开展了一项前瞻性、随机、开放性、多中心3期临床研究。cT3-4或N+直肠腺癌患者随机入组。对照组（组A，N=180）接受盆腔放疗，50Gy/25次，同时联合卡培他滨 825mg/㎡，每天2次，第1-5天，每周重复；放化疗结束后两周接受1程XELOX方案化疗。试验组（组B，N=180）接受同剂量的盆腔放疗，卡培他滨625mg/㎡，每天2次，第1-5天，每周重复；同时联合伊立替康每周重复。伊立替康剂量根据UGT1A1基因型决定：UGT1A1*1*1型为80 mg/㎡，UGT1A1*1*28型为65 mg/㎡，放化疗结束后2周接受1程XELIRI方案。主要研究终点是pCR率。临床试验登记号：NCT 02605265。
结果：组A和组B接受手术患者分别为86.5%和88.2%，其中经腹会阴联合切除者分为别38.9%和30.5%。组A和组B的pCR率分别为17.5%和33.8%（p=0.001）。两组分别有4例和6例患者临床完全缓解（cCR）超过12个月。CR患者（包括cCR和pCR），组A为17.4%，组B为33.1%（p=0.001）。两组最常见的3-4级不良反应分别为白细胞减少（3.4%对比13.5%），中性粒细胞减少（1.7%对比19.7%）和腹泻（1.7%对比13.5%）。两组的手术并发症发生率（11.0%对比14.6%）无统计学差异。
结论：根据UGT1A1状态，在卡培他滨为基础的同期新辅助放化疗加入伊立替康可显著增加肿瘤完全缓解。治疗的毒性有所增加但耐受良好。该治疗方法可作为等待观察治疗策略的选择。
临床试验信息：NCT 02605265