放射性核素治疗婴幼儿血管瘤的现状

血管瘤 (hemangioma) 又称为婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma, IH)， 是婴幼儿最常见的良性肿瘤。 新生儿发病率为 4%~10%，1 岁以下儿童多 见，而在白人、低体重新生儿、多胎妊娠中的发病率 更高。 血管瘤可发生于全身各处，其中约 60%发生 于头颈部，其次是躯干和四肢。 女性多见，男女比例 约为 1∶(2~3)[1-2]。 婴幼儿血管瘤常在出生后进入快 速增殖期，5.5~7.5 周增殖最快，3 个月达到病变最 终大小的 80%，6~9 个月进入缓慢增殖期，之后逐渐 进入消退期[3]。 IH 虽然具有自行消退的特点，但少数 肿瘤由于生长迅速或位于重要器官， 对周围组织产 生压迫，可引起严重的功能障碍和畸形，严重者可危 及生命，必须采取积极的治疗[4]。 目前，婴幼儿血管 瘤的治疗需根据不同的阶段采取序列、联合治疗，包 括观察等待、药物治疗、激光治疗以及手术治疗等。近年来， 随着对放射治疗后期风险及婴幼儿血管瘤 自限性特点的认识加深， 放射性核素治疗在国际上 已较少应用，但在我国的许多医疗机构中仍在使用。

本文参考国内外相关文献和诊治经验， 对放射性核 素治疗血管瘤的优点及局限性进行概述。

1 核素治疗婴幼儿血管瘤的原理

    20 世纪 50 年代起放射性核素被逐步用于婴幼儿血管瘤的治疗。 镭源是最初被用于血管瘤治疗的 放射源，后来，为了避免从镭源发射的 γ 射线的潜 在影响，发射纯 β 射线的核素(32P、90Sr、90Y)取代镭 源。 目前用于婴幼儿血管瘤的核素治疗方法包括贴 敷治疗及注射治疗，主要应用 32 磷(32P)及 90 锶-90 钇(90Sr-90Y)， 作用机制均为 β 射线的放射性生物学效 应。 放射性核素 32P 的半衰期为 14.3 d，放射纯 β 射线 的最大能量为 1.71 MeV， 组织内最大射程为 8 mm。放射性核素 90Sr 经 β 衰变成 90Y,再经过 β 衰变成稳 定的核素 90Zr， 此连续衰变的过程中分别释放出能量为0.65MeV和2.2MeV的β射线, 其中能量为2.2 MeV 的 β 射线起主要治疗作用， 在组织内最大 射程为 12.9 mm。 血管瘤组织经照射后，病灶毛细血 管增生受到抑制，血管内皮细胞发生肿胀、水肿、炎 性改变等病理变化，最后被纤维细胞代替，以至血管 闭合，从而达到治疗作用[5-6]。β射线对组织有较强的电离能力， 但穿透能力较弱、治疗作用层次较浅，吸收剂量随组织深度增加 而迅速减小，大部分能量在组织内数毫米处被吸收, 非常适合治疗数毫米的浅表性疾病， 对治疗区域周 围及全身器官影响小[7]。 增生的血管内皮细胞对核 素产生的 β 射线敏感, 对增殖期血管瘤有明显抑制 作用,可缩短进入消退期的时间，并且越早期接受射 线照射，敏感性越高[8]。

2 放射性核素治疗血管瘤的优势

    2.1 起效较快 目前国内报道的核素治疗的案例中， 普遍认为婴幼儿血管瘤应及早行多疗程、 低剂量治疗。 其优 点是反应较小，便于视反应情况调整剂量，有效率高 达 80%~100%。 Shi 等[9]的一项回顾性分析纳入 316 例 IH 患者，3 个月内接受 32P 核素一次性敷贴治疗 后，所有血管瘤生长停止，其中 259 例患者(82%)的 病灶完全消失。 聂芳等[10]的一项回顾性分析中，148 例 IH 患儿分别接受 1~3 个疗程的 90Sr-90Y 敷贴治 疗，治疗总有效率达 100%，总治愈率达 93.2%。 王凤 琴等[11]的研究中纳入 60 例 IH 患儿，行 1~3 个疗程 的 32P 局部注射治疗，治愈率为 90%(54/60),治愈好 转率为 98.33%(59/60)。

   2.2 操作简单 核素治疗血管瘤可在门诊或病房实施， 婴儿依从性好，家长易护理。 如 32P、90Sr 放射性核素贴敷:根 据治疗面积大小选择使用不同的敷贴器， 治疗时先 用适当厚度的防护橡皮保护血管瘤周围正常皮肤， 再将核素敷贴器对准皮肤血管瘤， 按计算时间给予 多疗程、低剂量照射[12-13]。 32P 放射性核素胶体注射治 疗:皮试后，根据瘤体大小，取配制好的核素药物缓 慢注入瘤体周围，然后包扎针眼，按临床需要复诊， 必要时行多疗程治疗[14]。

3 放射性核素治疗血管瘤的副作用

    3.1 剂量控制较难 辐射剂量根据患者年龄、病变部位、病损情况及个体对放射线的敏感性而定。 一般临床上根据患者 不同年龄给予不同剂量:一疗程总剂量，婴儿为 10~ 20 Gy，1~6 岁为 15~18 Gy，7~17 岁为 15~20 Gy，成 人为 20~25 Gy[15]。 核素治疗的疗效与平面源在病变 组织中的辐射剂量分布密切相关， 临床上大部分病 灶为不规则形，平面源在软组织中的剂量分布不均，要精确地计算出其在病变组织中的实际剂量分布很 困难，临床上对治疗剂量率的确定多凭借经验，缺乏 统一标准而产生明显偏差， 直接影响到疗效及副作 用的发生[16]。 由于 β 射线的治疗效果出现缓慢，一个 疗程结束后，皮肤的照射作用虽已停止，但 β 射线 的生物效应还将持续 2~3 个月[15]，这一特点也给剂 量控制带来难度。

3.2 皮肤损伤 放射性核素治疗血管瘤不仅可使血管瘤组织接受照射，瘤体周围正常组织也受到同等剂量的照射， 使病灶处皮肤及周围正常皮肤发生不可避免的辐射 损伤。 许连文等[17]采用 90Sr 敷贴法治疗 250 例 IH，临 床观察发现几乎全部患者出现皮肤红斑、 脱毛和蜕 皮，少数患儿发生皮肤湿性皮炎。 孟真等[18]回顾分析 353 例血管瘤和血管畸形患者， 这些患者均接受硬 化剂局部注射治疗， 并部分患者还接受包括核素放 射、手术切除在内的综合治疗，进行 6 个月~3 年的 随访， 发现核素放射治疗是组织凹陷的独立危险因 素，瘤体局部组织凹陷、萎缩往往不可逆。 Fragu 等[19] 的一项回顾性队列分析纳入 6229 例患者，发现血管 瘤经照射治疗相关的皮肤营养不良风险 (毛细血管 扩张、色素沉着、浅表和皮下组织萎缩)随着皮肤表 面剂量的增加而显著增加(P<0.01)。 此外，剂量大于 10 Gy 可引起基底细胞癌。

3.3 远期并发症

    相当数量的研究表明， 放射性核素治疗 IH 会增加肿瘤发生率及肿瘤相关死亡率。 Haddy 等[20]的 一项汇集 4746 例 IH 患者的发生率分析表明，IH 进 行表面放射治疗(包括 226Ra、90Sr、90Yr、32P 等)会增加 甲状腺腺瘤与甲状腺癌的风险， 与甲状腺受照剂量 有显著的量-效关系;另一项[21]汇集 3136 例 IH 患者 的发生率分析表明， 放射治疗能增加远期乳腺癌的 风险，并且其绝对超额风险(AER)随患者的到达年龄 而增加;另一项[22]队列研究汇集了 4620 例在 16 岁 之前接受治疗的血管瘤患者， 研究表明在使用 90Y 放射治疗的患者中， 患黑色素瘤的风险为未接受过 放射治疗的患者的 11.9 倍。 Karlsson 等[23]的一项汇 集 28008 例婴幼儿血管瘤患者的 Pooled 分析表明， IH 早期给予电离辐射治疗与颅内肿瘤发病有显著 的量效关系，即使低剂量电离辐射，也能增加颅内肿 瘤的风险;当平均剂量大于 10 cGy 时，患脑膜瘤的 风险增加。 等[24]在法国进行的队列研究显示，童年早期接受 226Ra 照射治疗的 IH 患者，经过近30 年的随访，其癌症相关死亡率显著提高。其他的研究如张敬得等[25]对 1076 例 IH 患者的 回顾性分析显示，放射性核素治疗后，20%的患者出 现较严重的并发症， 如骨生长中心抑制导致不同程 度的患肢发育畸形、 局部软组织发育抑制导致单侧 唇萎缩等。 Dagle 等[26]的动物模型研究表明，暴露于 高剂量的放射性核素， 会导致多种以放射性纤维化 为特征的病变， 从而导致死亡; 暴露于低剂量的核 素， 随着生存期延长可导致肺部肿瘤的发生。Martinez-Monge 等[27]指出，运用腔内 90Y、32P 治疗儿 童颅咽管瘤， 其副作用与囊内核素对脑干或颅神经 所致的放射性损伤一致。 还有报道认为， 婴幼儿接 受电离辐射可引起认知障碍[28]。

4 问题与展望

      临床上 IH 通常分为 3 期:增殖期、消退期和消 退完成期[29]。 选择治疗方案时，应根据血管瘤部位、大小、深度、范围、分期、功能障碍以及对患儿及其家 属的心理压力等不同因素，制定个体化治疗方案。对 于复杂和重症病例，需采用综合序列治疗，以期获得 最佳疗效[30]。 目前，β 受体阻滞剂普萘洛尔被公认为 治疗增殖期 IH 的一线用药， 其有效性及安全性被 逐步认可[31-32]。 其他药物治疗包括皮质类固醇激素、α 干扰素(IFN-α)、抗癌药物等因适应证及毒副作 用等限制被作为二线治疗; 激光治疗主要适用于浅 表型、增殖期 IH，最常用脉冲染料激光(PDL)。 有研 究显示，PDL 与普萘洛尔联用可达到更好效果[33-34];手术治疗更常用于消退期 IH，以改善外观。 增殖期 血管瘤如体积较小可完全切除， 或者出现明显功能 障碍，特别是病灶影响视轴时，手术治疗也可取得良好效果[35]。20 世纪 50 年代起因缺少有效方法， 放射性核 素治疗被用于 IH 的治疗。 放射性核素治疗因起效 快、操作方便，目前在国内某些单位仍被用于 IH 的 治疗。 然而，核素治疗血管瘤有其局限性，IH 多发生 于头颈部， 放射性核素治疗后的色素改变以及可能 遗留的瘢痕会严重影响美观。其次，婴幼儿接触核素 可能引起远期并发症，如增加甲状腺肿瘤、乳腺癌、黑色素瘤的发生风险等，这些潜在危害不能被忽视。近年来，随着对血管瘤可自然消退认识的增加，以及 抗血管生成药物在 IH 治疗中的应用， 尤其是 β 受体阻滞剂普萘洛尔的出现， 从本质上减少了对放射 性核素治疗的需要。

    综上所述， 放射性核素曾被作为婴幼儿血管瘤 的有效治疗方法之一，然而因其副作用多，远期影响大，如永久性皮肤损害、局部发育不良甚至致癌作用 等，需引起临床医师的高度重视。各级医疗机构应遵循血管瘤的治疗指南和规范， 尽量少用直至禁用放射性核素进行治疗， 避免对能够自行消退并且预后较好的婴幼儿血管瘤进行过度治疗和有害治疗，提高治疗效果，最大限度地减少治疗相关并发症。

放射性核素治疗婴幼儿血管瘤的现状  王菲楠 1，范新东 2(1.上海交通大学医学院附属第九人民医院 妇产科，2.介入科，上海 200011) 中国口腔颌面外科杂志 2016年9月 第14卷 第5期

参考文献：略