无精子症未来可期：生命会找到自己的出路

朱子珏博士 思邈健康  

基因工程的诞生曾经使人类对未来充满了希望。通过对遗传物质的操作，人类可以高效地改良作物的性状，获得高产，抗虫，耐旱的优良作物；利用细菌、酵母、分离出的细胞乃至乳牛生产具有药用价值的生物活性物质；甚至，用以纠正上帝的失误而造成的遗传缺陷，治疗一些遗传疾病。上海市第一人民医院男科李铮

然而，另一种声音警告我们，人类不能替代神的位置，新技术的滥用会造成难以预知的后果，给人类带来灾难。

很多影视作品描绘了这样的灾难。在侏罗纪公园中，科学家从保存于琥珀中的蚊子体内抽取恐龙血样，获得恐龙DNA片段，再用两栖类DNA片段补全丢失的部分，重构了远古爬行动物的基因组，复活了这些史前巨兽。为了达到生物控制的目的，科学家通过遗传操作进行性别控制，同时制造赖氨酸营养缺陷型，预想这样就能够将这些生物限制在人工饲养环境中。然而，“生命会自寻出路”，两栖类的遗传物质赋予了它们孤雌生殖的能力，通过食物链的选择，营养缺陷的问题也得以规避。天灾人祸导致一切失控，人类最终还是失去了主导权。

不得不说，侏罗纪公园是一部基于对前沿技术正确理解加上合理想象创作出来的好作品。但是普通民众由于缺乏专业知识，产生对技术的误解以及对未知的恐惧，使反转基因的主张喧嚣甚上。人们担心随着转基因技术的普及与广泛应用，走进人们生活的转基因产品会像影片中的那些基因技术产品一样失控造成不好的结果。这些忧虑在部分利用传媒手段操纵公众舆论的反智人士煽动下，在社会上造成了恐慌与对立情绪。

影片狂暴巨兽的制作团队就带着这种恐慌与误解，歪曲并妖魔化了最前沿的基因编辑技术-crispr/cas9。影片一开始，就出现了美国政府将基因编辑技术列为大规模杀伤性武器的字幕，暗示了基因编辑技术的破坏力。影片中，crispr/cas9技术将多种不同生物的性状糅合至一个物种身上，创造出了三只怪兽，将城市化为一片废墟。

crispr/cas技术是最新的基因编辑技术，它利用了原核生物为躲避病毒侵害而发展出的原始免疫机制，达到高效而精确地对特定DNA进行切割的目的，再利用同源重组原理在DNA切割位置导入特定DNA片段，实现对目标DNA序列的精确修改。

传统的转基因技术将目的DNA导入靶细胞中，使目的DNA借由重组等方式整合进靶细胞基因组中。目的DNA的插入位置是无法精确控制的，因此会带来很多不可预知的影响。在农业生产中，可以通过后期的筛选去除不利性状，但如果是用于人类遗传疾病的治疗，失败面临的代价可能是我们难以承受的。而crispr/cas技术使我们拥有了精确编辑遗传物质的工具，将有缺陷的基因予以修正，同时对基因组整体的影响降到最小，真正实现了分子水平的精准医疗，是进行遗传病基因治疗的理想工具。

如果不了解crispr/cas9进行基因编辑的工作原理，看过狂暴巨兽的观众可能会对使用这项技术进行医学治疗感到抵触，惧怕crispr/cas9在医疗上的运用会将人改造为怪物。这种对滥用科学技术导致人伦悲剧的恐惧从弗兰肯斯坦开始就深深地烙印在人类文化深处，而某些影视作品制造的戏剧效果唤醒了这种恐惧。

事实上，看过狂暴巨兽，我们发现，影片的制作人员除了crispr/cas9这一名词以外，恐怕对这一技术一无所知。片中所展现的技术及其造成的可怕后果完全是影片制作人员的空想，缺乏科学的合理性与可行性，终究只是借CRISPR/CAS9这一热点来博观众眼球的三流怪物片。

而在现实世界中，crispr/cas9已经用事实证明了其在医疗运用中的潜力与价值。2013-2014年间，科学家使用crispr/cas9技术分别修正了肌肉萎缩小鼠模型中的Dmd缺陷基因和白内障小鼠突变的Crygc基因，获得了肌肉症状明显改善的嵌合小鼠和白内障治愈的新生小鼠。

在我们临床工作中，因无精子症而导致的男性不育患者是较为难以治疗的病例。这些患者中的一部分通过治疗或手术可以获得精子，还有一部分患者，经过长期的治疗，仍然无法获得可用的精子。考虑到女方年龄因素，医生会建议患者考虑使用精子库供精来实现生育目的，这实在是无奈之举。

这些患者中的大多数，是由于遗传信息出现了问题，使精子发生调控基因表达错误，或者相关基因的缺陷，导致无法完成减数分裂，甚至生精细胞丢失。其中有很多我们已知的遗传缺陷，如Y染色体微缺失和KALLMAN综合征，也有很多我们未知的遗传缺陷。

有了CRISPR/CAS9这一工具，只要我们明确了导致精子发生异常的基因缺陷，我们就有可能将缺陷修正，从而使生精细胞完成精子发生，获得可用的精子，同时这一操作除了修正基因缺陷外，不会给基因组带来额外的改变，因此不必担心患者后代发生异常。对于无生精细胞的患者，诱导多能干细胞技术的成熟也有望使我们获得患者本人的多能干细胞，对干细胞进行基因缺陷修正后诱导分化为可用的配子。

为了找到不明原因无精子症的遗传致病原因，我们在临床工作中收集患者的血样，开展了大规模的测序工作。以家系为单位，我们已经发现了一些与精子发生相关的缺陷基因，这样使我们得以进入下一步对这些基因进行修正的工作。

出于伦理以及对新技术谨慎的态度，我们目前的工作无法马上运用到临床。我们会不断通过实验研究论证这项技术的安全性与可行性，对这项技术进行完善，相信有一天，能够将其用于患者的治疗上。在此，我们要对各位患者对我们工作的理解、配合与支持表示由衷的感谢。各位的配合使我们得以验证与完善我们的治疗方案，也将给各位疾病的治疗带来新的希望。

无精子症，或许可以看作是上帝对我们进行数量控制在部分人身上进行的一种尝试。而我们，终将通过努力，找到自己的出路。

上海市第一人民医院李铮教授团队以无精子症与严重少弱精子症患者的诊疗为研究方向与工作特色。

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李铮教授，上海交通大学附属第一人民医院泌尿外科主任医师、博导,泌尿中心副主任、男科主任、辅助生殖科副主任。美国康奈尔大学、加拿大渥太华大学与香港中文大学访问学者。现任中国医师协会男科分会总干事兼男性生殖医学专业委员会主任委员，亚洲男科学协会秘书长兼男性不育专业委员会主任委员，中国男性健康联盟副主席兼秘书长，中华医学会泌尿外科分会男科学组副组长，中国泌尿男科创新联盟秘书长，国家/上海卫生计生委辅助生殖技术评审专家，美国生殖医学学会（ASRM/SMRU）会员，上海医学会男科学分会主任委员，上海医学会理事，上海医师协会生殖医师分会副会长。担任国内外男性生殖领域重要期刊如 《Asian Journal of Andrology》《中华医学杂志》《中华男科学杂志》《中国男科学杂志》《中国医师杂志》等10本杂志编委或特邀编辑。

长期致力于无精子症/勃起障碍等男科疾病的诊断与治疗，尤其关注男性不育显微外科治疗/精子发生机制与干细胞向精子诱导分化、男性生育力保存、可膨胀阴茎假体植入术等研究。近5年共承担课题23项，其中国家级课题16项，课题负责人7项。发表核心期刊论文120余篇，其中，SCI收录40篇（含第一作者、通讯作者SCI论文33篇）。申请发明与实用新型专利31项。作为第一完成人，荣获上海科技进步奖二等奖一项（2012）/上海医学科技奖三等奖一项（2012）/华夏医学科技奖三等奖一项(2013)。

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