NEJM | 有史以来最大规模PRISM试验：孕酮可以增加这类女性的活产率！
2019年12月30日 8076人阅读
孕酮又称为黄体酮，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。在胚胎植入前子宫内膜准备过程中，孕酮是一种必需的激素，是成功妊娠的必要激素。胚胎植入子宫内膜后和胎盘早期发育过程中会产生更多的孕酮。从妊娠大约12周开始，胎盘成为孕酮的主要来源。孕酮如此重要生理作用促使临床医生为预防自然流产，会在妊娠早期补充适量孕酮。
补充孕酮对于预防自然流产是否实际有益？由于既往关于孕酮保胎益处的一些临床试验规模较小（之前最大规模试验的样本量为191），并且存在方法学缺陷，所以可信度受到质疑。对于这个问题，美国妇产科医师学会认为：“有早期妊娠丢失先兆的女性使用孕酮有争议，缺乏支持使用孕酮的确凿证据。但是，既往发生过至少三次妊娠丢失的女性在妊娠早期接受孕酮治疗可能有益。”
在Tommy国立自然流产研究中心参与下，英国的48所诊所联合，纳入适龄女性4153名，开展了多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照PRISM（ProgesteroneinSpontaneousMiscarriage）试验，在妊娠早期出血的女性中研究了孕酮治疗是否对于活产率有益，并于2019年5月8日将结果发表于新英格兰杂志（TheNewEnglandJournalofMedicine，NEJM），这一次有史以来最大规模的PRISM试验，为我们带来了新的惊喜。
PRISM试验纳入标准为：孕妇年龄16～39岁；孕周小于12周；因阴道出血就诊，超声检查可见子宫内孕囊。孕酮组包含2079名女性，每日2次自行使用含有400mg微粉化孕酮至孕16周，研究过程中10例退出、44例失访，2025例具有最终结局信息。安慰剂组包含2074名女性，每日2次自行使用安慰剂至孕16周，研究过程中20例退出，41例失访，2013例具有最终结局信息。
此次试验的主要终点是妊娠至少34周后活产，次要终点包括从受孕至妊娠结束的时间，12周时妊娠持续，自然流产（定义为妊娠24周前的妊娠丢失），妊娠34周前活产，异位妊娠，死产（定义为妊娠至少24周后胎死宫内），妊娠终止，分娩时的孕周，出生体重，小于胎龄儿或大于胎龄儿，先兆子痫，Apgar评分，新生儿28天时的生存情况和先天性异常以及其他产前、产时、产后和新生儿结局。在实验中，根据以下各项预设的亚组中分析了对主要结局的疗效：孕妇年龄（＜35岁vs≥35岁）、BMI（＜30vs≥30）、胎心活动（有vs无）、就诊时的估计孕龄（＜6周vs6～＜9周vs.≥9周）、阴道出血量（PBAC评分≤2分vs≥3分）、既往自然流产次数（0vs1或者2vs.≥3）、孕囊数量（1vs.≥2）、人种（白种人、黑种人、南亚人或其他）、多囊卵巢病史（有vs.无）和既往宫颈切除（有vs无）。
试验结局表明在孕酮组和安慰剂组中，妊娠至少34周后的活产率分别为75%（1513/2025）和72%（1459/2013）（RR1.03；95%CI1.00～1.07；P=0.08），两组间无统计学差异。
在孕酮组和安慰剂组中，12周时的妊娠持续率分别为83%（1672/2025）和80%（1602/2013）（RR1.04；95%CI1.01～1.07）。在孕酮组和安慰剂组中，自然流产率分别为20%（410/2025）和22%（451/2013）（RR0.91；95%CI0.81～1.01）。
亚组分析DOI:10.1056/NEJMoa1813730
在10个预设亚组中，仅发现1个亚组（根据既往自然流产次数定义的参与者亚组）有显著的亚组效应。
在既往无自然流产的亚组中，孕酮组和安慰剂组的活产率分别为74%和75%（RR0.99；95%CI0.95～1.04）；在既往有1或2次自然流产的亚组中，活产率分别为76%和72%（RR1.05；95%CI1.00～1.12）；在既往有≥3次自然流产的亚组中，活产率分别为72%和57%（RR1.28；95%CI1.08～1.51，P=0.007）,具有统计学差异。
既往自然流产次数亚组（来自tommys.org）
结果表明，尽管孕酮治疗没有降低既往未流产者的流产率，但既往1-2次流产者的流产率略有下降，既往3次或3次以上流产者的流产率有较大下降。虽然这项研究没有足够的统计证据表明孕酮可以有益于所有早孕出血的妇女改善妊娠结局，但重要的是，研究结果确实表明，孕早期孕酮治疗对那些早孕出血并曾流产的妇女有益。
这一发现，让我们对于孕酮的作用有了新的认识，其对于既往有过3次及3次以上的早孕期出血患者具有明确的提高活产率，改善妊娠结局的作用，在中华医学会生殖医学分会、中华医学会围产医学分会、中华医学会计划生育学分会诸位专家于2015年发表的《黄体支持与孕激素补充共识》上，明确了国内几种常用孕酮药物在妊娠期的应用方式、剂量及特点。
1、肌肉注射黄体酮：油剂型黄体酮,通常剂量为20～100mg/d。吸收迅速,无肝脏首过效应、生物利用度高,肌肉注射后血中孕酮浓度明显增高,血药浓度6～8h达峰值,以后逐渐下降。
2、阴道黄体酮：剂型主要有黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊,推荐剂量为黄体酮缓释凝胶90mg/d,qd;微粒化黄体酮胶囊300～800mg/d,分3～4次给予。与经阴道途径给予黄体酮后,阴道上皮细胞迅速吸收并扩散至宫颈、宫体,并完成从子宫内膜向肌层的扩散,即“子宫首过效应”。
3、口服黄体酮：剂型主要为微粒化黄体酮胶囊，推荐剂量200～300mg/d,分1次或2次服用,1次口服剂量不得超过200mg。微粒化黄体酮胶囊口服后,由于肝脏首过效应,有效成分大部分经肝脏代谢分解,生物利用度低,仅有10%产生孕激素活性,浓度低且不稳定。
近来关于孕酮在妊娠期应用的研究结果互有差异，我们仍需辩证看待问题，明确药物适应症，科学用药，也希望越来越多的研究能够帮助我们深入探明更多“真相”。
补充孕酮对于预防自然流产是否实际有益？由于既往关于孕酮保胎益处的一些临床试验规模较小（之前最大规模试验的样本量为191），并且存在方法学缺陷，所以可信度受到质疑。对于这个问题，美国妇产科医师学会认为：“有早期妊娠丢失先兆的女性使用孕酮有争议，缺乏支持使用孕酮的确凿证据。但是，既往发生过至少三次妊娠丢失的女性在妊娠早期接受孕酮治疗可能有益。”
在Tommy国立自然流产研究中心参与下，英国的48所诊所联合，纳入适龄女性4153名，开展了多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照PRISM（ProgesteroneinSpontaneousMiscarriage）试验，在妊娠早期出血的女性中研究了孕酮治疗是否对于活产率有益，并于2019年5月8日将结果发表于新英格兰杂志（TheNewEnglandJournalofMedicine，NEJM），这一次有史以来最大规模的PRISM试验，为我们带来了新的惊喜。
PRISM试验纳入标准为：孕妇年龄16～39岁；孕周小于12周；因阴道出血就诊，超声检查可见子宫内孕囊。孕酮组包含2079名女性，每日2次自行使用含有400mg微粉化孕酮至孕16周，研究过程中10例退出、44例失访，2025例具有最终结局信息。安慰剂组包含2074名女性，每日2次自行使用安慰剂至孕16周，研究过程中20例退出，41例失访，2013例具有最终结局信息。
此次试验的主要终点是妊娠至少34周后活产，次要终点包括从受孕至妊娠结束的时间，12周时妊娠持续，自然流产（定义为妊娠24周前的妊娠丢失），妊娠34周前活产，异位妊娠，死产（定义为妊娠至少24周后胎死宫内），妊娠终止，分娩时的孕周，出生体重，小于胎龄儿或大于胎龄儿，先兆子痫，Apgar评分，新生儿28天时的生存情况和先天性异常以及其他产前、产时、产后和新生儿结局。在实验中，根据以下各项预设的亚组中分析了对主要结局的疗效：孕妇年龄（＜35岁vs≥35岁）、BMI（＜30vs≥30）、胎心活动（有vs无）、就诊时的估计孕龄（＜6周vs6～＜9周vs.≥9周）、阴道出血量（PBAC评分≤2分vs≥3分）、既往自然流产次数（0vs1或者2vs.≥3）、孕囊数量（1vs.≥2）、人种（白种人、黑种人、南亚人或其他）、多囊卵巢病史（有vs.无）和既往宫颈切除（有vs无）。
试验结局表明在孕酮组和安慰剂组中，妊娠至少34周后的活产率分别为75%（1513/2025）和72%（1459/2013）（RR1.03；95%CI1.00～1.07；P=0.08），两组间无统计学差异。
在孕酮组和安慰剂组中，12周时的妊娠持续率分别为83%（1672/2025）和80%（1602/2013）（RR1.04；95%CI1.01～1.07）。在孕酮组和安慰剂组中，自然流产率分别为20%（410/2025）和22%（451/2013）（RR0.91；95%CI0.81～1.01）。
亚组分析DOI:10.1056/NEJMoa1813730
在10个预设亚组中，仅发现1个亚组（根据既往自然流产次数定义的参与者亚组）有显著的亚组效应。
在既往无自然流产的亚组中，孕酮组和安慰剂组的活产率分别为74%和75%（RR0.99；95%CI0.95～1.04）；在既往有1或2次自然流产的亚组中，活产率分别为76%和72%（RR1.05；95%CI1.00～1.12）；在既往有≥3次自然流产的亚组中，活产率分别为72%和57%（RR1.28；95%CI1.08～1.51，P=0.007）,具有统计学差异。
既往自然流产次数亚组（来自tommys.org）
结果表明，尽管孕酮治疗没有降低既往未流产者的流产率，但既往1-2次流产者的流产率略有下降，既往3次或3次以上流产者的流产率有较大下降。虽然这项研究没有足够的统计证据表明孕酮可以有益于所有早孕出血的妇女改善妊娠结局，但重要的是，研究结果确实表明，孕早期孕酮治疗对那些早孕出血并曾流产的妇女有益。
这一发现，让我们对于孕酮的作用有了新的认识，其对于既往有过3次及3次以上的早孕期出血患者具有明确的提高活产率，改善妊娠结局的作用，在中华医学会生殖医学分会、中华医学会围产医学分会、中华医学会计划生育学分会诸位专家于2015年发表的《黄体支持与孕激素补充共识》上，明确了国内几种常用孕酮药物在妊娠期的应用方式、剂量及特点。
1、肌肉注射黄体酮：油剂型黄体酮,通常剂量为20～100mg/d。吸收迅速,无肝脏首过效应、生物利用度高,肌肉注射后血中孕酮浓度明显增高,血药浓度6～8h达峰值,以后逐渐下降。
2、阴道黄体酮：剂型主要有黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊,推荐剂量为黄体酮缓释凝胶90mg/d,qd;微粒化黄体酮胶囊300～800mg/d,分3～4次给予。与经阴道途径给予黄体酮后,阴道上皮细胞迅速吸收并扩散至宫颈、宫体,并完成从子宫内膜向肌层的扩散,即“子宫首过效应”。
3、口服黄体酮：剂型主要为微粒化黄体酮胶囊，推荐剂量200～300mg/d,分1次或2次服用,1次口服剂量不得超过200mg。微粒化黄体酮胶囊口服后,由于肝脏首过效应,有效成分大部分经肝脏代谢分解,生物利用度低,仅有10%产生孕激素活性,浓度低且不稳定。
近来关于孕酮在妊娠期应用的研究结果互有差异，我们仍需辩证看待问题，明确药物适应症，科学用药，也希望越来越多的研究能够帮助我们深入探明更多“真相”。
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