氟维司群是绝经后复发转移性乳腺癌内分泌治疗的新选择-发表...

林晓琳 邸立军*

作者译名：  Xiao-lin, L I N   Li-jun,D I

作者单位： 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京市海淀区阜成路52号，邮编100142北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科邸立军

作者简介：林晓琳，女，医师，临床医学博士，主要从事恶性肿瘤的综合治疗

*通讯作者：邸立军，男，主任医师，教授，临床医学博士，硕士研究生导师。主要从事恶性肿瘤的综合治疗及研究，尤其擅长乳腺癌的综合治疗和免疫治疗。

中图分类号：R730.53

文献标识码： A

关键词： 乳腺癌 内分泌治疗 氟维司群

KEY WORDS: breast cancer   endocrine therapy   fulvestrant

氟维司群是一种新型的竞争性、“纯粹的”雌激素受体抗拮剂，具有如下特点：1、与TAM（tamoxifen，他莫昔芬）不同，不具有部分雌激素受体激动作用，和ER（estrogen receptor，雌激素受体）高结合力结合后可以阻断ER信号传导通路，迅速下调和降解肿瘤ER，同时也使PR（progesterone receptor，孕激素受体）的表达水平明显下调；2、肿瘤中ER的下调具有剂量依赖性；3、体外及体外研究证实，对TAM耐药的肿瘤仍有效；4、早期临床研究显示，对于绝经后晚期乳腺癌，耐受性和TAM相似，不良反应有所区别，氟维司群不引起子宫内膜增殖（无雌激素样作用）且潮热发生率低（不进入中枢神经系统）。

在0020（北美、双盲）和0021（欧洲、开放）两项随机对照的III期临床研究中[1, 2]，对于既往接受过抗雌激素药物或孕激素辅助治疗或转移后一线内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳转移性乳腺癌患者，证实了氟维司群（250mg、每月一次）的疗效和阿那曲唑（每日1mg）相似，且耐受性良好，不良事件总体发生率相似，最常见的不良反应包括注射部位反应（5-13%），其次为乏力、肝酶升高 (ALT, AST, ALP)、恶心、头痛，还可发生潮热、呕吐、腹泻、厌食、皮疹、泌尿道感染、关节障碍、血栓事件/缺血性心血管障碍和过敏反应等。多数不良事件都是轻微和短暂的，其中氟维司群组关节疾病的发生率显著低于阿那曲唑组 (P=0.0234)。基于上述研究，氟维司群（250mg）分别于2002年和2004年先后在美国及欧洲上市。2010年，在中国完成了与之相似的双盲随机对照临床研究（D6997L00004）[3]，氟维司群组的TTP（至疾病进展时间）为110天，ORR（总有效率）为10%（8/121），CBR （临床获益率）36%,同阿那曲唑组无同统计学差异。据此，2011年3月，氟维司群（250mg）获得SFDA批准在中国上市。目前在中国的适应症为在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。

    临床前与I、II期临床研究发现氟维斯群的疗效具有剂量依赖性，500mg比250mg可以更显著抑制ER、PR和 Ki-67的水平。有研究比较了氟维斯群三种给药模式250 mg/月 (批准剂量AD); 负荷剂量(LD)500 mg 第0天, 250 mg 第14, 28天，后续 250 mg/月；高剂量（HD）500 mg 第 0天,500mg 第 14天后续500mg/月,药代动力学显示LD和HD比AD更快达到稳态浓度[4-6]。在III期CONFIRM研究[7]，氟维司群500mg治疗既往内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者较氟维司群250mg显著且有临床意义地延长了PFS(无进展生存期)（中位PFS ：6.5个月对5.5个月；HR = 0.80; 95% CI: 0.68, 0.94;p=0.006），同时没有出现任何因剂量增加导致的不良事件增加或新的安全性事件。氟维司群500mg自2010年9月已经在美国、欧盟以及日本等国家获得批准。

    结合目前临床试验的经验和氟维司群的药代动力学特点，目前多在用药前3个月内，每月进行随访，观察患者的一般状态、监测不良反应，及相关肿瘤标志物，每3个月进行疗效评估。

除0020/0021研究外，目前已有多项临床研究肯定了氟维司群在绝经后（包括人工绝经）激素受体阳性的复发转移性乳腺癌一线、二线及多线内分泌治疗中的作用。2010年SABCS（圣安东尼奥乳腺癌大会）报道，FIRST研究[8]显示在晚期一线治疗中，氟维司群（HD）较阿那曲唑能显著延长PFS（中位PFS：23.4个月对13.1个月；HR=0.66；95%CI：0.47-0.92；p=0.01），且耐受性良好。EFECT研究[9]显示氟维司群（LD）对于非甾体AIs治疗失败的患者，疗效同依西美坦且耐受性良好。而Vergote等[11]报道，在氟维司群进展后，再选用其他内分泌治疗，包括AIs，仍可使部分患者临床获益，进而推迟开始化疗的时间。

在2011年12月的圣安东尼奥乳腺癌会议上，报道了一项氟维司群联合阿那曲唑对比阿那曲唑单药一线治疗绝经后复发转移乳腺癌的III期随机临床研究（SWOG S0226）[12]。基于氟维司群在低雌激素水平下活性更强和两药联合可以下调一系列耐药蛋白的前期研究，该研究拟观察两药联合是否具有协同作用，在阿那曲唑单药组治疗失败后，可以交叉到联合治疗组。在该研究中，不良反应多可耐受，3级以上不良反应的发生率为14.5%和12.7% ，且两组间无统计学差异，但联合组有3例治疗相关性死亡（2例为肺栓塞，1例为缺血性脑病）。疗效结果显示氟维司群（500mg 第0天, 250mg 第14,28天，后续250mg/月）联合阿那曲唑1mg治疗组和单药组的中位PFS分别为15个月和13.5个月（p=0.0145; HR=0.81 ，95% CI 0.68-0.96），进一步亚组分析显示PFS的改善在既往未经过TAM治疗的患者中具有显著性，而在接受过TAM治疗的患者中，差异无显著性。OS（总生存）方面，联合治疗组亦具有显著优势，（47.7个月对41.3个月，p= 0.049;），同样，亚组分析显示OS的改善在既往未经过TAM治疗的患者中具有显著性，而在接受过TAM治疗的患者中无显著性差异。该研究提示氟维司群联合阿那曲唑能够延长PFS及OS，因此二者联合有望成为激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗新的标准方案。

氟维司群为晚期绝经后乳腺癌患者提供了一个新的内分泌治疗的药物选择，安全且耐受性好，延长了患者从内分泌治疗中获益的时间，并延后了细胞毒性药物开始治疗的时间。同时该药物的作用特点也展现了靶向治疗的特点，特异阻断肿瘤细胞关键的信号通路，下调并裂解ER。目前尚需进一步的临床研究探索并观察氟维司群在激素受体阳性乳腺癌各阶段内分泌治疗中的最佳方案、疗效和安全性，特别需要收集有关中国患者的数据。

References:

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 [4]. Addo, S., R.A. Yates and A. Laight, A phase I trial to assess the pharmacology of the new oestrogen receptor antagonist fulvestrant on the endometrium in healthy postmenopausal volunteers. Br J Cancer, 2002. 87(12): p. 1354-9.

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[10]. Vergote, I., et al., Postmenopausal women who progress on fulvestrant ('Faslodex') remain sensitive to further endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat, 2003. 79(2): p. 207-11.

[11]. Mehta RS, B.W.A.K., a phase III randomized trial of anastrozole versus anastrozole and fulvestrant as first-line therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer: SWOG S0226. 2011, 34TH ANNUAL SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM.