关注肝豆状核变性“精准驱铜”与金属内稳态的调控

       摘要 金属元素通过体内平衡机制的调节和控制，使其保持正常水平和金属内稳态（Metal homeostasis，MH）。当MH被破坏时，就会对机体造成各种病理性损害。各种金属元素在机体内的分布、含量和作用必须保持相对稳定，不同的金属元素之间存在着相互作用。Wilson病的螯合疗法中出现患者的症状恶化与金属元素的重新分布和MH破坏有关。WD“精准驱铜”目标是在螯合疗法中弹性调整螯合剂使用剂量，建立精准的铜、铁、锌等金属元素调控目标，减少继发的金属元素介导下蛋白质聚集与氧化应激的级联反应以恢复机体的MH。

       关键词  Wilson病 肝豆状核变性 精准驱铜 金属内稳态 铜稳态

       中图分类号  R742.4

       To follow "precision decoppering" and regulation of metal homeostasis in Wilson's disease. WANG Gong-qiang, Institute of Neurology of Anhui University of TCM, Hefei, 230061 ,China.

       Abstract  Metal element is maintaining normal levels and metal homeostasis (MH) by regulation and control mechanisms. When the MH is damaged, it will cause a variety of pathological damage to the body. Distribution、content and function of various metallic elements must be kept relatively stable in the body, there is interaction between the various metal elements. Symptoms worsen in patients with Wilson's disease related to copper redistribution and MH damage by chelation therapy. Aims of " precision decoppering " in Wilson's disease is adjust flexiblely the dosage of chelating agent, based on the precise control objectives of copper and other metal elements in chelation therapy, reducing secondary cascade of protein aggregation and oxidative stress to restore the MH of body.

       Keywords  Wilson's disease; hepatolenticular degeneration; precision decoppering; metal homeostasis; copper homeostasis;

       金属内稳态（Metal homeostasis,MH）是生物系统金属元素稳定发挥功能的动态平衡状态，是机体健康的一个标志。这种状态一旦被打破，机体便出现疾病，治疗疾病就是应用各种方法使之达到稳态。

一、金属内稳态与疾病 

       金属元素是维持机体正常生理功能的必要成分，每一种金属元素都具有独特的化学和物理特性，通过参与机体的抗氧化机制，维持体内各种酶系的组成和激活，维持神经细胞的正常生理功能等方面发挥着重要作用[1]。金属元素通过体内平衡机制的调节和控制，使其保持正常水平和MH，当MH被破坏时，就会对机体造成各种病理性损害。目前已经发现258个病种都与某些金属元素含量密切相关。一种疾病的发生与多种金属元素异常相关，以及一种金属元素异常又可与多种疾病发生相关[2]。近年来学者研究最多的是关于铁（ferrum，Fe）的内稳态及其相关疾病。Fe过量可能诱发一系列神经退行性疾病，如PD（Parkinson’s disease, PD）、AD（Alzheimer disease, AD）、WD（Wilson’s disease, WD）以及肌萎缩性侧索硬化(amyotrohic lateral sclerosis, ALS)等都可能与大脑中铁离子的过度沉积导致神经元坏死有关。铁过量除与AD、PD、WD、ALS的发病有关外，还与肝脏疾病、癌症疾病、心脑血管疾病有关，同时影响人体对其他金属元素的吸收。这些证据都提示这些疾病的发生都与MH的破坏有关[3]，所以通过对生物机体内金属离子的含量、分布、化学形态及其功能分析是寻求维持机体MH的关键所在，也是目前生命科学研究领域的热点课题之一。

二、铜稳态紊乱与相关疾病 

       铜（copper，Cu）作为哺乳动物必需的金属元素，以各种酶的形式参与机体的生理生化反应，以及催化氧的电子传递和体内各种物质的氧化还原反应，它调节脂质和糖代谢，维护中枢神经系统稳定，并促进动物的生长[4]。Cu的内稳态破坏是Menkes病（Menkes’s disease, MD），WD和AD等几种不同的神经退行性疾病的共同病机特点[5]。机体内Cu处于稳态时，铜在吸收、分布和利用的整个过程中保持动态平衡。由于众多复杂的因素，如铜蛋白合成障碍、转铜蛋白缺陷、蛋白质氧化损伤和降解、外源性Cu摄入过多等的作用，可能引发Cu内稳态的破坏导致Cu失衡，从而影响神经递质的抑制或兴奋，由此诱发或加重多种神经系统疾病。

       Cu代谢紊乱会导致不同形态Cu含量会重新分布，进而影响γ-氨基丁酸（GABA）的传递效果，如WD患者脑内过多的游离Cu会阻塞GABA-A 受体通道。在神经系统内的某些神经元内，Cu离子作为信号分子释放到突触终端，参与神经元的兴奋性活动和抗氧化性能的调节，低剂量时Cu具有神经毒性保护作用[6]。在脑组织中Cu主要储存在神经胶质细胞，其代谢失衡与AD 的发生有关，表现为Cu参与AD 患者脑组织正常细胞蛋白的聚集和活性氧簇的产生。

       作为遗传性铜代谢障碍疾病的代表，WD是少数几个可以治疗的神经变性疾病，在基因突变编码铜转运ATP7B导致在肝细胞中有毒Cu的积聚，导致肝细胞Cu介导的氧化损伤，肝坏死，在血液中存在大量的游离Cu和所有组织包括基底节出现Cu超负荷的释放。相反，Cu的不足也会影响健康而引发机体疾病。研究表明缺Cu会导致小鼠出生后出现嗅觉听觉惊恐及神经行为异常，在哺乳动物中，Cu缺乏导致新生儿贫血及运动和高级认知功能的永久性损伤[7、8]。由此可见，金属元素Cu在体内需要得到精确的调控，Cu的过多或不足都会影响健康引发疾病，因此，维持机体Cu内稳态平衡至关重要。

三、金属元素之间的相互作用 

       各种金属元素在机体内的分布、含量和作用并非孤立的，机体不同的金属元素之间存在着相互作用、此消彼长的关系。目前研究证明机体内Cu与Fe之间相互作用的在肝脏、脑、肠道等部位是广泛的，铜、铁、锌等金属离子之间存在相互作用影响，机体内的铅和镉可以改变锌（zinc，Zn）和Cu在肾和脑中分布和含量。一种金属离子的变化会扰乱其它金属离子的含量、分布、作用等动态平衡[9-11]。

四、Wilson病与驱铜治疗 

       由于WD 在神经系统遗传性退行性疾病中属于能够用药物进行控制其发展的少数疾病之一。加以蛋白质聚集与氧化应激被认为是WD以及AD、PD等神经退行性疾病的中间病理学环节，尽管机理还不完全清楚，但二者都受控于金属离子的调节。因此，金属离子清除、恢复MH的过程即是蛋白质聚集与氧化应激和毒性降低的过程。因此通过金属螯合剂控制机体内金属离子浓度，从而达到减缓或治疗WD等神经退行性疾病的方法被临床采用。D-青霉胺是在WD驱铜治疗成功使用螯合疗法第一药物。D-青霉胺不仅螯合组织Cu和促进其从尿中排泄，也通过促进金属硫蛋白的合成，形成以无毒Cu的组合排毒。曲恩汀用于替代D-青霉胺，不仅毒性较低，还能够螯合组织Cu和增加它的尿中排泄量。尽管这些铜螯合剂中驱铜治疗疗效得到一定肯定，但临床报道应用D-青霉胺或曲恩汀对WD进行螯合疗法后有高达20％的患者出现神经系统症状恶化现象。目前这种神经系统功能恶化的机理还不完全清楚，但似乎是与过高的螯合剂起始剂量有关，神经功能恶化机制可能被螯合剂治疗引发过多的Cu动员导致游离Cu的升高产生的细胞毒性[12]。临床上，D-青霉胺治疗剂量增加进行柔性调节以控制游离Cu释放可能有助于避免神经恶化。但令人担忧的是长期螯合疗法仍有7%左右的患者神经系统的恶化，这引起对D-青霉胺和曲恩汀治疗WD相关的神经症状疗效的顾虑[13]。临床经验认为在WD螯合治疗必须掌握早期驱铜治疗和维持治疗之间弹性调整，在初始积极驱铜治疗阶段后，需要减少螯合剂量或改用驱铜作用较小的药物以维持正常的Cu动态平衡，有助于防止过度驱铜治疗导致铜缺乏[14]。

       虽然金属螯合剂似乎提高WD等神经退行性疾病的部分临床疗效，其作用机制仍然不明，而且长期使用的负面影响在很大程度上还是未知。由于目前大多数螯合剂并不是特定针对某一单个金属的螯合，加以Cu、Fe、Zn等金属元素之间还存在着相互作用，螯合治疗在破坏Cu或Fe等在机体含量和分布，可能改变大脑中的多种金属元素重新分布，引发MH失去平衡，从而导致长期的负面后果[15]。WD的螯合疗法中出现患者的症状恶化与金属元素的重新分布和MH破坏有关。因此，“精准驱铜” （Precision decoppering）过程中如何寻找各种金属元素的调控目标，快而有效恢复机体金属Cu的内稳态成为目前迫不及待需要解决的科学问题。

五、展 望   

       现今国内外精准医疗的观念已经拉开帷幕，精准医疗又叫个性化医疗，是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，为病人量身设计出最佳治疗方案，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体健康效益最大化的新型医学模式。WD“精准驱铜”就是要求具备精准医疗的针对性、高效性及预防性三大特征，其目标是在螯合疗法中根据个体化及时弹性调整螯合剂使用剂量，建立精准的铜、铁、锌等金属元素调控目标，减少继发的金属元素介导下蛋白质聚集与氧化应激的级联反应以恢复机体的MH。由此可见，WD驱铜治疗不能只是着眼于CU一个金属元素作为治疗靶点，而要把整个机体的金属元素谱系作为一个治疗整体。目前研究者已经开始尝试运用X射线荧光分析仪（RS-XRF）、X射线吸收近边结构(XANES) 等先进的物理技术尝试动态检测各种金属在机体中的分布、螯合剂去除特定金属的效果以及金属螯合剂是否扰乱其他金属的含量等。相信不久的将来，我们对机体金属元素新陈代谢的认识以及大脑中金属之间的相互关系会得到进一步提高，更好的精准医疗服务于WD患者。

       参考文献（省略）