重视早期胃癌ESD术后的长期内镜随访！

ESD术后异时性癌发病率不低

虽然手术切除被认为是胃肿瘤的唯一治愈性治疗方法，但目前内镜切除术也被广泛使用。此外，随着早癌筛查技术的推广越来越多的胃癌在早期阶段而非晚期阶段诊断出。内镜黏膜下剥离术（ESD）是早期胃癌（早癌胃癌）的一种有效的微创治疗方法，可以实现大面积病变的整块切除，已被广泛用作治疗性治疗，内镜切除术的作用正在爆发性增长。ESD被认为是早癌胃癌患者的标准治疗方法，由于ESD是微创的，有助于保留大部分胃，因此可以保护患者的生活质量和具有与手术治疗类似的疗效。然而，由于内镜切除术可以避免大面积的胃粘膜切除，使有风险的胃得以保留，因此在剩余的有潜在风险的胃粘膜在原发病灶的另一个部位发生同时或异时性肿瘤是该创新手术的主要问题之一。因为接受ESD治疗的早癌胃癌患者数量增加且ESD后的随访期延长，ESD后的定期胃镜检查对于及时发现局部复发或处于早期阶段的异时性癌症非常重要。外科手术切除后同时或异时性胃癌的发病率分布是4.8-20.9％到低至1.8-2.4％。在另一项研究中，内镜下切除后同步和异时胃癌的发生率分别为11％和14％。一项研究表明早期胃癌ESD术后内镜随访的5年，7年和10年异时性癌的累积发病率分别为9.5％，13.1％和22.7％；而异时性癌的累积发病率在接受外科手术的患者中为0.9％-3.0％。这种差异可以通过ESD提供器官保留方法的来解释，虽然这有助于提高生活质量。但它保留了胃粘膜，因此有发展异时性癌的风险。有研究表明胃腺瘤内镜下切除后胃癌的发病率在患者中为每千人年14.4例，在早癌胃癌患者中为每千人年18.4例，胃腺瘤切除后也需要密切随访预防异时性癌。

同时性多发癌：如果胃癌内镜治疗后12个月内发现新的病灶，它指内镜治疗时已存在但被遗漏的、术后12个月内经内镜发现的继发性病灶。

异时性多发癌：若治疗后超过12个月发现新的病灶。

区域癌化与胃多发癌

整个消化道上皮长期暴露于某些致癌因素下，导致整个区域内上皮细胞的遗传物质发生改变，最终形成癌化区域。区域内的某个细胞的遗传物质发生改变后进行克隆并在黏膜内传播，形成一个较大的癌化区域，在致癌因素的持续作用下在该区域内形成多个具有相同生物学来源的肿瘤。当各种致癌因素不断累积到一定程度，在胃的不同部位便会先后或同时出现1个或多个癌灶，只是不同病变发展和进展的程度不同。另外胃癌细胞可分泌抑制细胞生长和促进细胞凋亡的细胞因子，这些细胞因子可以抑制肿瘤周围细胞的生长；在原发肿瘤被切除后，细胞因子消失，从而导致多处新发肿瘤的产生。

ESD术后同时性异时性癌的内镜特点

研究表明小于1cm的原发肿瘤大小与同时性癌有关，胃下1/3的肿瘤与异时性癌有关。同时性癌更可能较小的原因尚不清楚。然而，考虑到大多数同时多灶性病变位于胃的同一个三分之一处，一些小的多灶性病变随着它们的生长有可能合并成单一的病变。在一项研究中，异时性胃癌倾向于在与原发病灶相同的三分之一的胃中发展，具有类似的大体表现和分化类型。有研究表明多个胃病变患者中超过50％的肿瘤在随访期间在胃的相同纵向位置发展。有趣的是，大多数新发现的病变显示出与原发病变相同的内镜和组织病理学类型。然而，还有其他研究报道，大多数异时性胃腺癌发生在除先前切除部位以外的部位。另外两项研究表明，背景胃粘膜萎缩与异时性胃癌的发展有关。需要更多的研究来明确异时性癌发生部位与原发灶的关系。有研究发现原发病灶的未分化组织学表现与同时或异时性胃癌的发生有关。非隆起型病变、无同时性癌是早期出现异时性癌的危险因素，可能与初次检查漏诊微小癌或癌前病变有关。

ESD术后异时性胃癌的危险因素

有研究通过使用Cox比例风险模型的多变量分析，阐明了异时性癌的独立危险因素（包括男性，严重的胃粘膜萎缩和成功幽门螺杆菌根除前的多发同时性胃癌），因此这些患者可能需要密切的监测。这可能是因为男性首先患胃癌的风险较高，并且因为多个初始早癌胃癌往往发生在胃粘膜上，具有较高的潜在癌症风险。在之前的流行病学研究中明确证实了胃癌患者的性别差异。一些报道表明，男性患者在手术或内镜切除术后更常发生异时性胃癌。众所周知，男性胃癌的发病率高于女性。据报道，男性和女性吸烟率和盐摄入量的差异会影响发病率。

一些研究还报道严重的胃粘膜萎缩是异时性癌发展的危险因素。开放型萎缩，中重度肠化与异时性癌相关，除菌治疗可以预防异时性异形增生，对预防异时性癌作用不大。在背景粘膜进展至严重肠化之前，根除幽门螺杆菌对于预防异时性胃癌可能更有效。最近的一项荟萃分析表明，根除幽门螺杆菌在预防肠上皮化生患者发生异时性胃癌方面效果较差。

在以往的研究中，严重的粘膜萎缩（内镜活检或胃蛋白酶原I/II比值<3.0），但诊断时没有幽门螺杆菌感染状态，是早期胃癌内镜切除后异时性胃癌的独立危险因素。即使在成功根除幽门螺杆菌后，长期监测对于严重萎缩或肠上皮化生的患者至关重要。

幽门螺杆菌感染也被认为是胃癌的主要危险因素，然而，关于这是否是异时性胃癌发展的独立危险因素仍有许多争论。幽门螺杆菌引发的炎症诱导胃粘膜异常DNA甲基化;这种甲基化的积累与胃癌发展的风险（表观遗传场癌变）密切相关。据估计，由于长期幽门螺杆菌感染和慢性炎症，严重胃粘膜萎缩的患者具有高甲基化水平。多发性胃癌患者的甲基化水平显着高于单一胃癌患者。这些数据表明，在根除幽门螺杆菌成功之前严重的胃粘膜萎缩和多种胃癌是异时性癌的危险因素。一些研究报告了根除幽门螺杆菌后异时性癌的年发病率，健康个体或消化性溃疡患者的发病率为0.1％~0.5％，早期胃癌内镜切除术后患者发生率为0.8％~4.1％。与健康或消化性溃疡患者相比，内镜切除术后患者的异时性癌风险更高。然而，这些先前研究中的大多数报告了中位随访3年期间异时性癌的发生率。来自日本的一项多中心前瞻性随机研究显示，在3年的随访期间，255名接受幽门螺杆菌根除的患者的异时性癌发病率为每1000人年14.1例。另一项研究中异时性癌的发生率(29.9例/1000人年)高于之前的研究，该研究比之前的研究有更高比例的男性患者以及严重胃黏膜萎缩的患者，这些因素是异时性癌的独立风险因素。有一项研究表明幽门螺杆菌感染与异时病变呈反比关系。其中一种可能性是幽门螺旋杆菌阴性患者之前可能存在许多感染，并且过去的长期感染可能比新发展的当前感染对异时性肿瘤发生具有更大的影响。目前老年患者中幽门螺杆菌感染率低于年轻患者的事实证实了这一假设。此外，幽门螺杆菌根除治疗显示对预防异时性病变无效。由于该研究中肠上皮化生受试者的比例远远大于之前的随机对照试验，因此幽门螺杆菌根除治疗似乎不能逆转肿瘤的变化，并且在异时性肿瘤的进展中没有预防作用。幽门螺旋杆菌感染引起的胃粘膜持续炎症可促进癌变，并增加肿瘤生长或侵袭性。一项前瞻性随机对照试验表明幽门螺杆菌根除治疗具有预防异时性胃癌的预防能力，而另一项长期随访研究显示背景粘膜萎缩，但不是幽门螺杆菌状态，与异时性胃癌的发展独立相关。最近发表在新英格兰医学上的研究表明接受幽门螺旋杆菌治疗的早期胃癌患者的异时性胃癌发病率较低，并且在胃体的胃腺萎缩程度上比接受安慰剂的患者改善更多。此外根除幽门螺杆菌可减少但不能完全消除异时性胃癌的风险，在成功根除幽门螺杆菌后5年内检测到11％的异时性癌（94个中的10个）。有研究报道成功根除幽门螺杆菌10多年后发现了几例异时性癌。因此，连续进行监视内镜检查很重要。

ESD术后的随访首选内镜检查

尽管日本胃癌治疗指南推荐对符合扩展适应症标准的EGD患者进行根治性切除术后进行年度或一年两次内镜检查并进行腹部US或CT扫描随访，但是基于大样本、长期随访队列研究很少。然而，由于ESD后淋巴结转移的发生率较低，因此CT扫描随访可能对检测早期复发的益处较低。Kyu等在一项研究中发现141例在治疗性ESD后发生复发病变的患者中106名患者（75.2％）在复发时接受了CT扫描。2例患者（1.42％）被诊断为进展期癌，CT扫描显示淋巴结转移。4例复发性早癌胃癌患者有可疑的CT扫描结果，如局灶性胃壁增厚。其余100名患者的CT扫描显示没有转移迹象，通过监测内镜检查确诊了135名复发患者（95.74％）。另一项研究对3262例ESD后随访，共检出41例胃复发（11例局部复发，5例同步胃癌和25例同步胃癌）。其中，CT检出8例胃复发；ESD后1年，3年和5年胃复发的累积发生率分别为1.7％（404例患者中的2例），3.2％（404例患者中的13例）和7.4％（404例患者中30例）；该研究表明ESD后的胃内异时性癌CT癌敏感性不如内镜。因此，为了检测复发的早癌胃癌，定期进行监视内窥镜检查非常重要。Nakajima等报道，继ESD后累积3年的异时性癌症发病率为5.9％。Kato等报道ESD后异时性癌症的年平均发病率为3.5％，定期的内镜监测发现几乎所有复发性病变均可通过内镜切除治疗。最近，一项韩国研究提示经过根治性切除术后符合扩大适应症标准的早癌胃癌患者（除了未分化类型的癌症），异时性癌的累积发病率线性增加，ESD后可能需要年度或一年两次的胃镜和腹部CT检查到术后至少5年以上。

ESD术后的内镜监测有三个重要问题

首先，严格的随访内镜检查应在治疗性ESD后一年内完成。

一项韩国的回顾性研究，3037例早期胃癌EMR/ESD后切缘均为阴性，22例局部复发。分化型胃癌内镜完整切除后如为疤痕扁平且无充血征象，可能不需要内镜下活检。另一项研究表明尽管接受了治疗性ESD治疗，但仍有71名患者（5.27％）在一年内被诊断出复发。其中，ESD可能导致44个同时性病灶（3.27％）漏诊。重要的是，不仅应该在ESD之前进行准确的内窥镜检查，而且在ESD之后还需要短期内镜随访来检测漏诊的癌症。此外，27名患者（2.01％）在3个月和6个月的监测内镜检查中被诊断为残留疾病，并在ESD瘢痕处进行活检取样。在ESD术后的一年内要对ESD疤痕进行仔细的内镜检查和充分的活检取样，特别是在安全距离较短的病例和腺瘤引起的癌症病例中。另一项研究表明随访60月ESD切除处复发的年发病率为0.84％，而ESD切除病灶外的复发率为2.48％。但复发率可能被低估，因为未对所有随访内镜检查进行活检取样。术后1年内必须进行短期随访内镜检查和ESD瘢痕的足够活检取样除外残留或漏诊；不取样可能导致漏诊；ESD后需要长期随访，一年复查一次内镜有助于早期发现复发性病变，以便进行根治性切除。扩大适应症病例还需要复查US、CT。

其次，治疗性ESD后超过一年的，应进行具有最佳时间间隔的监测内镜检查。

目前没有关于最佳时间间隔以及每年一次的后续内窥镜检查是否合适的一致指导。有研究表明在短期监测间隔组（12个月）中，一半以上的患者在发展成胃癌之前被诊断为腺瘤并接受了内镜治疗（P<0.01）。在长期监测间隔组（>12个月）中，腺癌复发的比例和胃切除而非内镜治疗的患者数量均高于短期监测间隔组（P<.033）。此外，在长期监测间隔组中，复发性癌明显大于短期监测间隔组（P<.010）。尽管复发性胃癌患者的生存率在短期和长期监测间隔组之间没有差异，但至少每年一次的监测内镜检查，治疗性ESD后一年多可以在足够早的阶段检测到复发性病变。及时通过内镜治疗得以保留胃而改善患者的生活质量。

第三，终身内镜检查的时限。

关于复发的时间和密切内镜监测的时间，关于治疗性ESD后应进行多长时间的监测内窥镜检查没有一致的指导原则。有研究表明大约87.23%的复发性肿瘤是在最初的ESD 3年内被发现的。这类似于胃切除术后胃癌复发的时间。之前的研究报道，胃切除术后2年、3年内复发胃癌的发生率分别为68%~75%和89%~90%。超过一半的复发性胃癌在接受ESD或手术治疗后的3年内被发现。累计发病率在5年监测期内持续增加，有必要对接受早癌胃癌ESD治疗的患者进行5年以上的长期内镜监测！对于没有严重合并症的预期寿命足够长的患者，无论幽门螺杆菌状态如何，也建议进行长期随访。

参考文献：

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魏子豪等区域癌化的概念及其临床应用中华口腔医学杂志2016年第51卷第9期

作者简介

青海涛

南方医科大学南方医院

消化内科副主任医师

日本京都医科大学、NTT关东病院、千叶癌中心访问学者

擅长：内镜微创手术（ESD/EFR/STER/POEM）