关于复发难治性弥漫大B淋巴瘤

Q1:复发难治性弥漫大B淋巴瘤的概述
复发的定义，就是这个病人曾经治疗达到过缓解，然后再度进展叫复发。难治的定义，就是这个病人的化疗从来没有缓解过。缓解的定义一般包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR），通常所说的有效的病人就是PR+CR的病人。

为什么要定义复发和难治？因为难治的病人既往的化疗全部都耐药，因此治疗的难度会更大，而复发的患者毕竟曾经化疗敏感过。在复发的人群里，我们还要去区分是一年以内还是一年以后，早期复发的病人预后不好。

在R-CHOP时代，原发耐药的病人占10%到15%，剩下的都是复发的病人。这些复发的病人里可能有20%的病人是早期的、一年内的复发，这些病人虽然曾经缓解过，但是这种短暂的缓解，实际上去绘制他的预后的生存曲线时，他跟这些原发耐药的病人生存是一样的，都是很糟糕的。晚期复发的病人的预后就好一些。


Q2:影响复发难治性弥漫大B预后的因素
第一，患者本身的因素。首先是年龄，65~70岁是一个分水岭，ECOG评分很重要。其次是合并症，因为在用药上，老年人往往会有很多的合并症。这其中还需要进一步细分。例如，如果病人合并了心脏病，合并心脏病五年都是稳定的患者和近两年一直不稳定需要药物治疗的患者情况是不同的。如果病人合并免疫病，需要长期服用免疫抑制剂，那在他得淋巴瘤以后，就不可能使用激素骤停的疗法。患者们可能都知道，我们的化疗方案都是激素一下给上去，然后骤停。但是合并免疫病的患者是不可能的，这些患者长期吃抑制细胞免疫的药物，在治疗的时候就可能存在容易感染的问题。此外还有性别因素，在美罗华时代，女性病人的美罗华浓度比男性要高，所以普遍女性病人的预后会比男性好一些。

第二，肿瘤本身的因素。首先是肿瘤负荷，包括病人的分期，如AnnArbor分期；还有预后指数IPI，IPI可能比AnnArbor分期要更全面、更立体，它包括全是淋巴结的病变和这些淋巴瘤引起的结外的病变。其次是肿瘤的临床因素。有一些特殊部位的，比如睾丸的、中枢的，在治疗上会有很多困难的地方，因为药物进入会有问题。

第三，其实是最重要的，也是我们力求做到完美的，就是我们根据肿瘤的生物学特征进行治疗。生物学特征包含很多方面，比如说肿瘤的细胞来源，有的病人写的是生发中心，有的写的是非生发中心；比如基因表达谱，有的病人写的ABC活化B细胞，它跟non-GCB的意思大概是一样的。大家都知道，非生发中心或者活化B细胞来源的，比生发中心的预后要差很多，同样用美罗华加CHOP，但是由于它的NF-κB的过度活化，造成了它预后不好。但是现在因为我们知道原因了，针对这个通路我们现在有很多药物去改善预后。

还有就是肿瘤抗原的表达，大家最熟悉的就是Double-hit双打击、MYC和BCL-2。那么一个是在DNA的层面我们说是叫双打击，免疫组化去染出来我们叫双表达。双打击占8%，一般都不到10%，而双表达占据到弥漫大B的20%多、甚至是30%多。还有TP53，这可能是我们肿瘤医生最大的一个难题。因为TP53的这种抑癌基因的失活也好，或者说异常表达也好，它存在于非常多的肿瘤里。现在这两年我们试图去从基因层面把弥漫大B的生物学特征进行分类，比如说MCD亚型，中枢的、睾丸的、乳腺的淋巴瘤基本都是这个类型。

所以现在什么样的病人预后不好？我刚才说过的这些都是我们可以去评估的，这个病人会不会存在高复发的风险，或者原发的耐药，那么这些预后因素我们都会去考虑。


Q3:复发难治性弥漫大B淋巴瘤是否建议重新做病理及相关基因检测
这个其实是特别重要的，在过去我们没什么药可选择，我们现在有很多，或者也可以接一线的自体移植。但是目前我们没有很多的靶向药物可以去选择，但是病人也会问：我是加用BTK抑制剂好，还是加用来那度胺好？我是加用西达本胺好，还是加用PD-1抑制剂好？因为每个药物都有它适合的人群，所以基因表达谱是非常非常重要的，尤其在难治复发的时候。

理论上来说R-CHOP+X/+Y应该走到一线，目前有些中心已经逐渐地能做到在一线按照生物基因表达谱使用R-CHOP+X/+Y。为什么加X或加Y，就是因为不同的基因表达。在难治复发的时候，我们最好去做到按照生物基因表达谱使用R-CHOP+X/+Y，这样才能精准地治疗。我们说在弥漫大B初始我们叫它OneShotDisease，到了难治复发时给我们的选择和机会其实就更少了，目前难治复发的病人取得治愈实际可能只能做到40%，甚至可能还不到。

因此精准的选择很重要，也就是基因表达谱非常重要。在难治复发时，目前我们会诊的各个医院的病人，大家还是非常愿意主动地去加X或加Y，当然它的精准性还是在于基因的检测，才能有更多的证据去加药。

在治疗的时候，新的病理一定是非常重要的。如果病人是在表浅的病灶，我们一定会主张让病人去做活检。但是有些位置的问题，比如有些病人已经进展得很明显了，在腹部可能又挨着动脉，在CT引导下穿刺也不现实，也不可能去做剖腹的探查，好在现在外周血的循环DNA也给了我们很大的帮助。因为肿瘤的循环基因它会分泌出来，我们抽大概五毫升、十毫升的外周血，就可以拿到基因表达谱，所以现在我们基本上都用外周血去替代了。

我们还是要呼吁大家普遍去做，也希望这个价格能够降下来，能让每一位患者都能够承受。这样在基因表达谱的趋势之下，我们再去选择R-CHOP加X或加Y，否则不精准可能就会带来很难再去弥补的问题。


Q4:复发难治性弥漫大B淋巴瘤的治疗策略
我们一定要从开始治疗的时候，就尽量做到标准治疗，而且要个体化、要足量足疗程，尽量让oneshot不让它走到难治复发。

到难治复发的时候，弥漫大B一定是治愈性的疾病，到了二线也好，三线也好，当然这个比例会逐渐降低，但是我们都是一般是以治愈为目的。但有时候也要看病人的年龄和病人的一般情况，有些病人在难治复发的时候，可能年龄很大，或者一般状态太差，这个时候我们可能按姑息治疗去走。很多的患者也看到了一些靶向和靶向的组合，看上去是姑息治疗，但还是有些病人在Chemo-free的状态下能走向治愈。

这些年在淋巴瘤的治疗上的发展是非常可喜的，让一些高危的、难治复发的、状态很差的病人也有机会走向治愈。因此，弥漫大B一定是治愈性的疾病，无论是初始的时候，还是在难治复发的时候，它都是有一定的比例。


Q5:造血干细胞移植在复发难治性弥漫大B淋巴瘤的应用
自体干细胞移植，现在一般的说法都叫大剂量化疗加干细胞支持，也就是回输的移植物是自己的干细胞，它只能促进造血，没有任何对抗肿瘤的作用，所以自体移植最重要的就是预处理，所谓的BEAM方案或者CBVC的方案。因此，自体移植只适合化疗敏感的病人，如果这个病人是化疗完全耐药的病人，那是不适合做自体移植的。

那么什么时候我们去做自体移植？分为两部分，一部分挽救，这个病人复发了，复发了以后再缓解是一定要做自体移植的，这个是有强烈的循证证据的，大家都是有共识的。

还有一类，就是在一线的时候。我们在一线的时候怎么去做强化治疗？如何把复发几率高达50%的病人的生存率做到逐渐和低危的病人一样？那么序贯自体移植就是一个选择。比如说在影像学上，两个病人可能都是缓解，但如果他们去做MRD，一个病人连万分之一的肿瘤细胞都没有，但是另一个病人是有的，他可能有千分之一或者百分之一的肿瘤细胞，那么这就是将来复发的因素，基本都在两年内会复发。如果这个患者是化疗敏感的，去序贯了自体移植，运用这个BEAM方案，且BEAM方案里面的马法兰和BCNU都是在既往没有用过的，用了之后把MRD微小残留病变消除掉，病人就走向了治愈。所以说这是一线的自体移植。那么一般大家会去选择这些IPI高分数的，有时候也用aaIPI来定义，一般都定义为2-3分的病人，缓解了以后由于他有可能有高复发的风险，去序贯自体移植，会让他的生存率更高。

那么异基因移植，我们就要用到移植物抗肿瘤的作用了。异基因移植有时候往往给到有原发耐药的，有复发的，有复发后没再缓解的病人。这些病人化疗不敏感，他不适合做自体移植，他很可能带有顽固的残留病变，现有的化疗方案不能解决它，那我们去做异基因移植，就要利用这个移植物抗肿瘤的作用，就是GVT的作用，达到治愈。这就是异基因移植。

我们现在在难治复发的时候加X或加Y，或者加一些新的药物，让更多的病人达到缓解，走向自体移植，因为我们都知道自体移植的相关死亡率是很低的，病人在治疗以后基本上也不会有一些慢性的并发症。但异基因移植这是很难避免的，而且病人的痛苦也会大一些。


Q6:复发难治性弥漫大B的治疗建议及注意事项
复发难治的弥漫大B的病人，首先在这个时候我们要问Why，为什么是我？每次我们的患者出现了复发难治，我也都要问主管他的大夫，你来回答为什么这个病人在R-CHOP下出现难治复发？一般还是能找到原因的，跟他的IPI、更多的跟他的生物学特征相关。

知道关系了，那么在二线的时候，就要去加X或加Y了。我们现在有了很多相比化疗要更安全、Chemo-free的药物，我们在难治复发的时候去尝试在老的化疗方案中加用这些药物，很可能就是像我刚才说过的四两拨千斤。

从目前的evidence来说，难治复发患者我们还可以化疗敏感缓解后去接一个自体移植。那么将来是不是我们可以接一个CAR-T？也有这个可能。因为我们纯靠挽救的方案走向治愈的比例只有三分之一。那么当我们去序贯了移植，或者序贯了CAR-T，那么治愈比率可能会更高。这个比率以前大概是40%，以后我们希望能超过50%，甚至更高的水平，让更多的病人即便他曾经跌过一次跟头，再爬起来还能走向治愈。