WHO骨肿瘤分类（2002）

1.分类原则统一

第三版WHO肿瘤分类与前二版最大的区别是将所有肿瘤均视为独立病种，而不只是形态学描述的组织学分型，与其他分册一样，所有骨肿瘤及其变型均严格按疾病来描述诊断标准、病理学特点和相关的遗传学改变，包括新的ICO-10编码、发病率、年龄、性别分布、病变部位、临床症状和体征、病理学、遗传学及预后因素。上海长征医院骨肿瘤外科刘铁龙

表1 WHO骨肿瘤分类（2002）

分类

ICO-10编码

软骨性肿瘤

骨软骨瘤

9210/0

软骨瘤

9220/0

内生性软骨瘤

9220/0

骨膜软骨瘤

9221/0

多发性软骨瘤病

9220/1

软骨母细胞瘤

9230/0

软骨黏液样纤维瘤

9241/0

软骨肉瘤

9220/3

中央性、原发性和继发性

9220/3

周围性

9221/3

去分化性

9243/3

间叶性

9240/3

透明细胞性

9210/0

骨源性肿瘤

骨样骨瘤

9191/0

骨母细胞瘤

9220/0

骨肉瘤

9180/3

普通型

9180/3

软骨细胞性

9181/3

纤维母细胞性

9182/3

骨母细胞性

9180/3

血管扩张性

9183/3

小细胞性

9185/3

低度恶性中央性

9187/3

继发性

9180/3

骨旁性

9192/3

骨膜性

9193/3

表面高度恶性

9194/3

纤维源性肿瘤

纤维组织增生性纤维瘤

8823/0

纤维肉瘤

8810/3

纤维组织细胞性肿瘤

良性纤维组织细胞瘤

8830/0

恶性纤维组织细胞瘤

8830/3

Ewing肉瘤/原始神经外胚层瘤

Ewing肉瘤

9260/3

造血组织肿瘤

浆细胞骨髓瘤

9732/3

恶性淋巴瘤（非特殊性）

9590/3

巨细胞瘤

巨细胞瘤

9250/1

巨细胞瘤中恶性肿瘤

9250/3

脊索肿瘤

脊索瘤

9370/3

脉管肿瘤

血管瘤

9120/0

脉管肉瘤

9120/3

平滑肌肿瘤

平滑肌瘤

8890/0

平滑肌肉瘤

8890/3

脂肪源性肿瘤

脂肪瘤

8850/0

脂肪肉瘤

8850/3

神经性肿瘤

神经鞘瘤

9560/0

其他肿瘤

造釉细胞瘤

9261/3

转移性恶性肿瘤

其他病变

动脉瘤样骨囊肿

单纯性骨囊肿

纤维结构不良

骨纤维结构不良

朗格汉斯组织细胞增生症

9751/1

Erdheim-Chester病

胸壁错构瘤

关节病变

滑膜软骨瘤病

9220/0

第二版中将骨髓肿瘤（圆细胞肿瘤）分成Ewing肉瘤、骨原始神经外胚层瘤（ES/PNET）、骨恶性淋巴瘤和骨髓瘤4种。新分类取消了“骨髓肿瘤”，将Ewing肉瘤和ES/PENT归为一类，骨髓瘤和恶性淋巴瘤则归为造血组织肿瘤。Ewing肉瘤的组织发生一直有争议，PENT过去被认为是在某些方面相似、但又不同于Ewing肉瘤的小细胞恶性肿瘤。最近免疫组化研究显示两者均表达CD99和NSE，细胞遗传学研究证实两者均存在频发性、非随机性染色体易位t（11；12）（q24；q12）。因此，新分类将Ewing肉瘤/原始神经外胚层瘤视为显示不同程度神经外胚层分化的同一种肿瘤，Ewing肉瘤这一术语用于光镜、免疫组化和电镜检查缺乏神经外胚层分化证据的肿瘤，而PENT则可用上述一种或多种方法证实有神经外胚层分化的特点。

2 肿瘤类型略有增删

与第二版相比，肿瘤的类别稍有变化，类型略有增删。肿瘤类别方面除将“骨髓肿瘤”分成ES/PENT和造血组织肿瘤外，“其他结缔组织肿瘤”按纤维源性、纤维组织细胞性、平滑肌、脂肪源性和神经性分成各类肿瘤。其他类别肿瘤无变动。肿瘤的类别增删虽不多，但应了解其理由，下面分别予以介绍。

2.1 软骨性肿瘤   多发性骨软骨瘤和软骨瘤病可发生于遗传病的基础上，具有特殊的临床病理和遗传学特征，有关这方面研究进展迅速，故分类中另设一章。真正的“恶性”软骨母细胞瘤是否存在尚有争议，大多数学者认为这种肿瘤实际上是照射后肉瘤或纯粹是误诊，故新分类中予以删除。滑膜软骨瘤病（synovial  chondromatosis）虽不源自骨，但它是一种具有软骨性质和局部破坏行为肿瘤性质的原发性病变，故列入分类。

2.2 骨源性肿瘤  骨瘤现认为不是肿瘤而被删除。侵袭性（恶性）骨母细胞瘤在临床上具有局部侵袭行为，但形态学和遗传学与典型骨母细胞瘤无本质上的区别，故将其归入骨母细胞瘤中叙述。继发性骨肉瘤常继发于Paget病、照射后和其他以前存在的异常。患者年龄较大，约1/3病例位于扁骨。比较基因组杂交（CGH）研究显示，照射后骨肉瘤的DNA拷贝数丢

失多而散发性骨肉瘤拷贝数获得多，前者常显示3p丢失。此外，照射后骨肉瘤的TP53突变率明显高于散发性骨肉瘤，故将继发性骨肉瘤单独列出。

2.3 巨细胞瘤  几乎所有骨病变都可含有巨细胞，有时可大量存在巨细胞，分类中特别强调临床和病理特点在巨细胞瘤诊断中的重要性。巨细胞发生于骨骼发育成熟后，女性稍多；典型部位为长骨骨端和椎体；镜下，肿瘤必须具备圆或卵圆形单核间质细胞和或多或少分布一致的巨细胞，两种成分结合在一起，且巨细胞核极相似于单核间质细胞核。偶尔，巨细胞瘤可发生恶性变，新分类命名为巨细胞瘤中恶性肿瘤（malignancy  in giant cell tumour），予以单独列出，这是一种源自巨细胞瘤的高度恶性肉瘤（原发性）或源自以前诊断为巨细胞瘤的部位（继发性）。

2.4 脉管肿瘤  中间性脉管肿瘤在新分类中已被删除，其中血管内皮瘤列入血管肉瘤中，被视为一种低度恶性血管肉瘤。血管外皮瘤和恶性血管外皮瘤已知不是真正源自血管周细胞的肿瘤而被删除。

2.5 其他  新分类增加了骨的平滑肌瘤和脂肪瘤，删除了骨的神经纤维瘤。在其他病变中删除了近关节骨囊肿、干骺端纤维性缺损（非骨化性纤维瘤）、骨化性肌炎、甲状旁腺功能亢进之棕色瘤、骨内表皮样囊肿和巨细胞（修复性）肉芽肿。其中删除干骺端纤维性缺损似乎并不合理，这是一种发生于儿童长骨干骺端的常见病变。新分类中增加了2种病变：

Erdheim-Dhester病和胸壁错构瘤。Erdheim-Dhester病是一种载脂组织细胞浸润骨骼和内脏而导致纤维化和骨硬化的罕见组织细胞增生症。胸壁错构瘤（chest  wall hamartoma）则是一种发生于婴幼儿肋骨、由主要为软骨混合动脉瘤性骨囊肿成分的间叶组织所组成的非肿瘤性增生。

3 突出遗传学分型

新分类中最显著的特点是将肿瘤组织学分型和遗传学分型放在同等重要的位置，骨肿瘤有些病种（类型）具有频发性、非随机性的遗传学改变，这些特征性遗传学改变对肿瘤的发生、诊断和分类以及预后判断都有非常重要的意义。然而，目前对另一些骨肿瘤的遗传学改变尚不够了解，需进一步深入研究。以下举例说明。

3.1 骨软骨瘤和继发性软骨肉瘤  骨软骨瘤究竟是发育异常还是真性肿瘤一直有争议。细胞遗传学研究证实该肿瘤存在涉及8q22-24.1的异常，此处为EXT1基因位点，从软骨帽分离出来的DNA用微卫星分析技术检测到的LDH几乎都在EXT1位点上；FISH检测也发现8q24.1位点的丢失；DNA流式细胞术分析证实软骨帽存在异倍体（DNA指数0.88-1.17）。以上研究结果提示，无论散发性或遗传性骨软骨瘤均为真性肿瘤。

生长板软骨细胞的EXT1基因失活致使IHh/PTHrP和FGF/FGFR信号下调，促使骨软骨瘤形成。在Rb,TP53、EXT（L）基因参与下导致基因不稳定，表现为LDH发生率高，出现异倍体和非特异性染色体异常，在蛋白水平上,PTHrP和bcl-2表达上调，促使骨软骨瘤转变为继发性低度恶性周围性软骨肉瘤。在染色体多倍体化和TP53过度表达共同作用下，最终进展为高度恶性的软骨肉瘤。

3.2  骨肉瘤  大多数骨肉瘤存在复杂的克隆性染色体数目和结构异常、DNA拷贝数获得、LDH发生率高、分子遗传学改变和基因产物过度表达。尽管这些遗传学异常为非特异性，但最常涉及1p21-23、3q26、8121-23、12q13-15和17p11-12等，涉及基因包括MYC、MDM2、CDK4等以及MET、FOS和MYC等过度表达。MYC拷贝数增加、CDK4和MDM2扩增提示骨肿瘤预后不良。

3.3 巨细胞瘤  最常见的染色体异常与端粒有关，其中以11p、13p、14p、15p、19q、20q和21q的端粒最常受到累及。有纤维组织细胞反应的巨细胞瘤与典型巨细胞瘤在核型上无区别，表明这些病变是真性巨细胞瘤而不是纤维黄色瘤。

3.4 Ewing肉瘤/原始神经外胚瘤（ES/PENT）  约85%ES/PENT存在频发性染色体t（11；22）（q24；q12）易位，涉及EWS/FLI1基因融合；约10%-15%病例有t（21；22）（q22；q12），涉及EWS/ERG基因融合；此外还有t（7；22）、t（17；22）和t（2；22）易位，以及inv（22）等异常。这些频发性、非随机性染色体易位不但证实ES和PENT是同一种肿瘤，而且可通过检测是否存在t（11；22）诊断ES/PENT，并与其他小圆细胞恶性肿瘤鉴别。

3.5 其他  骨的纤维组织增生性纤维瘤存在非随机性染色体异常+8和+12，相似于软组织中韧带样瘤。长骨造釉细胞瘤显示非随机性染色体数目异常，主要为7、8、12和19染色体的获得，这些改变也存在于骨纤维结构不良样造釉细胞瘤。骨纤维结构不良的染色体数目异常常涉及+7和+8，这表明该病变与造釉细胞瘤相关。文献中曾报道一种“非典型”或“Ewing样”造釉细胞瘤，结合细胞遗传学、FISH和RT-PCR检测证实这种肿瘤存在t（11；22），故应称为“造釉细胞瘤样Ewing肉瘤”。朗格汉斯组织细胞增生症（LCH）的遗传学研究证实存在X染色体失活，提示LCH为克隆性增生的肿瘤性病变。

4 新增与骨和软组织肿瘤相关的先天性和遗传性综合征

近年来，人们对遗传基因异常如何影响肿瘤发生的了解已取得迅速进展，以下简要介绍几种与骨肿瘤相关综合征的临床、组织病理和遗传学特点。

4.1 遗传性多发性软骨瘤（hereditary multiple  osteochondromas）本病为常染色体显性遗传性疾病，好发于儿童和青少年，男女之比为1.5:1，约62%患者有阳性家族史。临床上表现为多发性有/无蒂肿块，大多位于四肢长骨，尤其膝关节周围。组织学上为典型的骨软骨瘤，约0.5%-3%发生恶性变，绝大多数恶变为继发性周围性软骨肉瘤。遗传学上，多发性骨软骨瘤呈异质性，涉及到EXT基因中的一个发生突变，最常见的2个基因是位于8q24的EXT1

和11p11-12的EXT2，在多发性骨软骨瘤家族中EXT1和EXT2基因突变率分别为44%-66%和27%。此外还发现位于19q的EXT3基因，以及类似于上述基因的EXTL1、EXTL2和EXTLT3新基因突变。

4.2 内生性软骨瘤病（Ollier病和Maffucci综合征）

Ollier病是一种以累及骨，尤其是四肢短和长管状骨的多发性软骨性肿块为特征的发育异常。当同时存在皮肤、软组织和内脏血管瘤时，称为Maffucci综合征。这两种病变目前尚未证实存在特殊的遗传或生化标记物，然而在家族中多个成员受累提示可能为外显率减少的常染色体显性遗传性疾病。Ollier病好发于幼儿，无性别差异，常表现为指趾肿胀。内生性软骨瘤主要位于四肢管状骨，但往往以一侧肢体为重，有时可累及盆骨和肋骨，约15%-30%患者可发生恶性变，绝大多数为软骨肉瘤。Maffucci综合征好发于婴幼儿，骨病变与Ollier病无法区别，但恶变率更高，约20%-30%。此外，真皮和皮下组织以及内脏伴有血管瘤，大多数为海绵状血管瘤，有时为梭形细胞血管瘤，血管成分可恶变为血管肉瘤。分子遗传学分析显示，起自Ollier病的软骨肉瘤的RB1和CDKN2A肿瘤抑制基因染色体条带上存在LDH以及TP53过度表达。最近还证实，Ollier病中存在编码甲状旁腺激素和甲状旁腺激素释放蛋白(PTH/PTHrP)PTHR1基因的突变。

4.3 McCune-Albringht综合征（McCune-Albringht  syndrome，MAS）MAS是一种由多骨性纤维性结构不良、咖啡牛奶（café-au-lait）色斑和功能亢进性内分泌病为特征的散发性疾病，由GNAS1基因突变引起。MAS好发于儿童，女性稍多，常伴有性早熟。MAS除表现为多骨性纤维结构不良外，还可表现多种骨和软组织肿瘤，包括头颈部黏液囊肿、单纯性骨囊肿和动脉瘤性骨囊肿等。纤维结构不良可恶变为骨肉瘤，偶为软骨肉瘤、纤维肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤。遗传学上，突变的GNAS1基因位于20q13上。GNAS1（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白、2-刺激素活性多肽1）编码G蛋白2刺激素亚单位（Gsα），GNAS1基因突变可导致GTP.水解为GDP受到干扰，cAMP.活性增加，从而产生一系列病理改变。

4.4 其他视网膜母细胞瘤综合征（retinoblastoma  syndrome）由位于13q14.1的RB1基因种系突变所致。引起双侧家族性视网膜母细胞瘤，常伴有第二个部位原发性肿瘤的发生，包括骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、Ewing肉瘤和松果体瘤等。Rothmund-Thomson综合征由位于8q24.3的RECQL4基因突变，导致各种皮肤异常、骨缺损、幼年性白内障和早老，易发生骨肉瘤和皮肤鳞状细胞癌等。Wemer综合征是由8p11-12的WRN基因突变引起的常染色隐性遗传性疾病，可发生各种肿瘤性和非肿瘤性疾病，包括骨肉瘤.‍