原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)（上）

(一)定义和分类

骨质疏松症(osteoporosis, OP)是最常见的骨骼疾病，是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。2001年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)将其定义为以骨强度下降和骨折风险增加为特征的骨骼疾病，提示骨量降低是骨质疏松性骨折的主要危险因素，但还存在其他危险因素[2]。骨质疏松症可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)、老年骨质疏松症(Ⅱ型)和特发性骨质疏松症(包括青少年型)。绝经后骨质疏松症一般发生在女性绝经后5～10年内；老年骨质疏松症一般指70岁以后发生的骨质疏松；特发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因尚未明[3,4]。继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢的疾病和(或)药物及其他明确病因导致的骨质疏松。本指南主要针对原发性骨质疏松症。

(二)流行病学

骨质疏松症是一种与增龄相关的骨骼疾病。目前我国60岁以上人口已超过2.1亿(约占总人口的15.5%)，65岁以上人口近1.4亿(约占总人口的10.1%)[5]，是世界上老年人口绝对数最大的国家。随着人口老龄化日趋严重，骨质疏松症已成为我国面临的重要公共健康问题。早期流行病学调查显示：我国50岁以上人群骨质疏松症患病率女性为20.7%，男性为14.4%；60岁以上人群骨质疏松症患病率明显增高，女性尤为突出。据估算2006年我国骨质疏松症患者近7 000万，骨量减少者已超过2亿人[6]。尽管缺乏新近的流行病学数据，但估测我国骨质疏松症和骨量减少人数已远超过以上数字。

骨质疏松性骨折(或称脆性骨折)指受到轻微创伤或日常活动中即发生的骨折，是骨质疏松症的严重后果。骨质疏松性骨折的常见部位是椎体、髋部、前臂远端、肱骨近端和骨盆等[7]，其中最常见的是椎体骨折。国内基于影像学的流行病学调查显示，50岁以上女性椎体骨折患病率约为15%，50岁以后椎体骨折的患病率随增龄而渐增，80岁以上女性椎体骨折患病率可高达36.6%[8]。髋部骨折是最严重的骨质疏松性骨折，近年来我国髋部骨折的发生率呈显著上升趋势。研究表明：1990～1992年间，50岁以上髋部骨折发生率男性为83/10万，女性为80/10万[9]；2002～2006年间，此发生率增长为男性129/10万和女性229/10万，分别增加了1.61倍和2.76倍[10,11,12]。预计在未来几十年中国人髋部骨折发生率仍将处于增长期。据估计，2015年我国主要骨质疏松性骨折(腕部、椎体和髋部)约为269万例次，2035年约为483万例次，到2050年约达599万例次[13]。女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性(40%)高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和，男性一生发生骨质疏松性骨折的危险性(13%)高于前列腺癌[14,15]。

骨质疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一。发生髋部骨折后1年之内，20%患者会死于各种并发症，约50%患者致残，生活质量明显下降[16,17]。而且，骨质疏松症及骨折的医疗和护理，需要投入大量的人力、物力和财力，造成沉重的家庭和社会负担。据2015年预测，我国2015、2035和2050年用于主要骨质疏松性骨折(腕部、椎体和髋部)的医疗费用将分别高达720亿元、1 320亿元和1 630亿元[13]。

然而，必须强调骨质疏松症可防、可治。需加强对危险人群的早期筛查与识别，即使已经发生过脆性骨折的患者，经过适当的治疗，可有效降低再次骨折的风险。目前我国骨质疏松症诊疗率在地区间、城乡间还存在显著差异，整体诊治率均较低。即使患者发生了脆性骨折(椎体骨折和髋部骨折)，骨质疏松症的诊断率仅为2/3左右，接受有效抗骨质疏松药物治疗者尚不足1/4[18]。鉴于我国目前骨质疏松症诊治率过低的严峻现实，本指南建议在医疗卫生工作中重视骨质疏松症及其骨折的防治，注意识别高危人群，给予及时诊断和合理治疗。

二、骨质疏松症发病机制

骨骼需有足够的刚度和韧性维持骨强度，以承载外力，避免骨折。为此，要求骨骼具备完整的层级结构，包括Ⅰ型胶原的三股螺旋结构、非胶原蛋白及沉积于其中的羟基磷灰石。骨骼的完整性由不断重复、时空偶联的骨吸收和骨形成过程维持，此过程称为"骨重建"。骨重建由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞等组成的骨骼基本多细胞单位(basic multicellular unit，BMU)实施。成年前骨骼不断构建、塑形和重建，骨形成和骨吸收的正平衡使骨量增加，并达到骨峰值；成年期骨重建平衡，维持骨量；此后随年龄增加，骨形成与骨吸收呈负平衡，骨重建失衡造成骨丢失。

适当的力学刺激和负重有利于维持骨重建，修复骨骼微损伤，避免微损伤累积和骨折。分布于哈佛管周围的骨细胞(占骨骼细胞的90%～95%)可感受骨骼的微损伤和力学刺激，并直接与邻近骨细胞，或通过内分泌、自分泌和旁分泌的方式与其他骨细胞联系[19]。力学刺激变化或微损伤贯通板层骨或微管系统，通过影响骨细胞的信号转导，诱导破骨细胞前体的迁移和分化。破骨细胞占骨骼细胞的1%～2%，由单核巨噬细胞前体分化形成，主司骨吸收。破骨细胞生成的关键调节步骤包括成骨细胞产生的核因子-κB受体活化体配体[receptor activator of nuclear factor-κB (NF-κB) ligand，RANKL]与破骨细胞前体细胞上的RANK结合，从而激活NF-κB，促进破骨细胞分化。破骨细胞的增生和生存有赖于成骨细胞源性的巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)与破骨细胞的受体c-fms相结合。成骨细胞分泌的护骨素(osteoprotegerin，OPG)，也作为可溶性RANKL的受体，与RANK竞争性结合RANKL，从而抑制破骨细胞的生成。RANKL/OPG的比值决定了骨吸收的程度，该比值受甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、1，25双羟维生素D[1，25-dihydroxyvitamin D，1，25(OH)2D]、前列腺素和细胞因子等的影响[20,21]。骨吸收后，成骨细胞的前体细胞能感知转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的梯度变化而被募集。成骨细胞由间充质干细胞分化而成，主司骨形成，并可随骨基质的矿化而成为包埋于骨组织中的骨细胞或停留在骨表面的骨衬细胞。成骨细胞分泌富含蛋白质的骨基质，包括Ⅰ型胶原和一些非胶原的蛋白质(如骨钙素)等；再经过数周至数月，羟基磷灰石沉积于骨基质上完成矿化[22]。

绝经后骨质疏松症主要是由于绝经后雌激素水平降低，雌激素对破骨细胞的抑制作用减弱，破骨细胞的数量增加、凋亡减少、寿命延长，导致其骨吸收功能增强。尽管成骨细胞介导的骨形成亦有增加，但不足以代偿过度骨吸收，骨重建活跃和失衡致使小梁骨变细或断裂，皮质骨孔隙度增加，导致骨强度下降。雌激素减少降低骨骼对力学刺激的敏感性，使骨骼呈现类似于废用性骨丢失的病理变化[23]。

老年性骨质疏松症一方面由于增龄造成骨重建失衡，骨吸收/骨形成比值升高，导致进行性骨丢失；另一方面，增龄和雌激素缺乏使免疫系统持续低度活化，处于促炎性反应状态。炎性反应介质肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-7、IL-17及前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)均诱导M-CSF和RANKL的表达，刺激破骨细胞，并抑制成骨细胞，造成骨量减少。雌激素和雄激素在体内均具有对抗氧化应激的作用，老年人性激素结合球蛋白持续增加，使睾酮和雌二醇的生物利用度下降，体内的活性氧类(reactive oxidative species，ROS)堆积，促使间充质干细胞、成骨细胞和骨细胞凋亡，使骨形成减少。老年人常见维生素D缺乏及慢性负钙平衡，导致继发性甲状旁腺功能亢进。年龄相关的肾上腺源性雄激素生成减少、生长激素-胰岛素样生长因子轴功能下降、肌少症和体力活动减少造成骨骼负荷减少，也会使骨吸收增加。此外，随增龄和生活方式相关疾病引起的氧化应激及糖基化增加，使骨基质中的胶原分子发生非酶促交联，也会导致骨强度降低[24,25]。

骨质疏松症及其骨折的发生是遗传因素和非遗传因素交互作用的结果(图1)。遗传因素主要影响骨骼大小、骨量、结构、微结构和内部特性。峰值骨量的60%至80%由遗传因素决定，多种基因的遗传变异被证实与骨量调节相关。非遗传因素主要包括环境因素、生活方式、疾病、药物、跌倒相关因素等。骨质疏松症是由多种基因-环境因素等微小作用积累的共同结果。

图1 原发性骨质疏松症的发病机制

三、骨质疏松症危险因素及风险评估

(一)骨质疏松症危险因素

骨质疏松症是一种受多重危险因素影响的复杂疾病，危险因素包括遗传因素和环境因素等多方面。骨折是骨质疏松症的严重后果，也有多种骨骼外的危险因素与骨折相关。因此，临床上需注意识别骨质疏松症及其并发症骨折的危险因素，筛查高危人群，尽早诊断和防治骨质疏松症，减少骨折的发生。

骨质疏松症的危险因素分为不可控因素与可控因素，后者包括不健康生活方式、疾病、药物等(表1)。

1．不可控因素

主要有种族(患骨质疏松症的风险：白种人高于黄种人，而黄种人高于黑种人)、老龄化、女性绝经、脆性骨折家族史。

2．可控因素

不健康生活方式：包括体力活动少、吸烟、过量饮酒、过多饮用含咖啡因的饮料、营养失衡、蛋白质摄入过多或不足、钙和(或)维生素D缺乏、高钠饮食、体质量过低等。

影响骨代谢的疾病：包括性腺功能减退症等多种内分泌系统疾病、风湿免疫性疾病、胃肠道疾病、血液系统疾病、神经肌肉疾病、慢性肾脏及心肺疾病等。

影响骨代谢的药物：包括糖皮质激素、抗癫痫药物、芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素类似物、抗病毒药物、噻唑烷二酮类药物、质子泵抑制剂和过量甲状腺激素等。

(二)骨质疏松症风险评估工具

骨质疏松症是受多因素影响的复杂疾病，对个体进行骨质疏松症风险评估，能为疾病早期防治提供有益帮助。临床上评估骨质疏松风险的方法较多，这里推荐国际骨质疏松基金会(International Osteoporosis Foundation, IOF)骨质疏松风险一分钟测试题[27]和亚洲人骨质疏松自我筛查工具(osteoporosis self-assessment tool for Asians, OSTA)，作为疾病风险的初筛工具。

1．IOF骨质疏松风险一分钟测试题

IOF骨质疏松风险一分钟测试题是根据患者简单病史，从中选择与骨质疏松相关的问题，由患者判断是与否，从而初步筛选出可能具有骨质疏松风险的患者。该测试题简单快速，易于操作，但仅能作为初步筛查疾病风险，不能用于骨质疏松症的诊断，具体测试题见表2。

2．亚洲人骨质疏松自我筛查工具[28]

OSTA基于亚洲8个国家和地区绝经后妇女的研究，收集多项骨质疏松危险因素，并进行骨密度测定，从中筛选出11项与骨密度显著相关的危险因素，再经多变量回归模型分析，得出能较好体现敏感度和特异度的两项简易筛查指标，即年龄和体质量。计算方法是：

OSTA指数＝[体质量(kg)－年龄(岁)]×0.2，结果评定见表3。也可以通过简图(图2)根据年龄和体质量进行快速查对评估。

图2 年龄、体质量与骨质疏松风险级别的关系(OSTA)

OSTA主要是根据年龄和体质量筛查骨质疏松症的风险，但需要指出，OSTA所选用的指标过少，其特异性不高，需结合其他危险因素进行判断，且仅适用于绝经后妇女。


3．骨质疏松性骨折的风险预测

世界卫生组织(World Health Organization，WHO)推荐的骨折风险预测工具(fracture risk assessment tool，FRAX?)[29,30,31]，根据患者的临床危险因素及股骨颈骨密度建立模型，用于评估患者未来10年髋部骨折及主要骨质疏松性骨折(椎体、前臂、髋部或肩部)的概率。针对中国人群的FRAX?可通过登陆以下网址获得：http：//www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx？country＝2。

FRAX?工具的计算参数主要包括部分临床危险因素和股骨颈骨密度[29](表4)。FRAX?工具应用中存在的问题与局限：

(1)应用人群：不需FRAX?评估者：临床上已诊断骨质疏松症(即骨密度T-值≤－2.5)或已发生脆性骨折者，不必再用FRAX?评估骨折风险，应及时开始治疗。

需要FRAX?评估风险者：具有一个或多个骨质疏松性骨折临床危险因素，未发生骨折且骨量减少者(骨密度为T-值－1.0～－2.5)，可通过FRAX?计算患者未来10年发生主要骨质疏松性骨折及髋部骨折的概率。对于FRAX?评估阈值为骨折高风险者，建议进行骨密度测量，并考虑给予治疗[31]。

FRAX?工具不适于已接受有效抗骨质疏松药物治疗的人群。

(2)地区、人种差异问题：FRAX?的骨折相关危险因素基于来自欧洲、北美、亚洲、澳大利亚等多个独立大样本前瞻性人群研究和大样本的荟萃分析，因此有一定的代表性。由于针对我国骨质疏松性骨折发病率及其影响因素的大样本流行病学研究正在进行中，初步研究提示目前FRAX?预测结果可能低估了中国人群的骨折风险[32]。

(3)判断是否需要治疗的阈值：建议给予患者治疗的FRAX?阈值，尚存争议，有研究认为不同国家、性别、不同年龄段应有不同的干预阈值[31,32,33,34,35]。美国指南建议FRAX?预测的髋部骨折概率≥3%或任何主要骨质疏松性骨折概率≥20%时，为骨质疏松性骨折高危患者，建议给予治疗；而欧洲部分国家建议FRAX?预测的髋部骨折概率≥5%为治疗阈值。鉴于FRAX?可能低估中国人群的骨折风险，本指南建议FRAX?预测的髋部骨折概率≥3%或任何主要骨质疏松性骨折概率≥20%时，为骨质疏松性骨折高危患者，建议给予治疗。

(4)FRAX?的其他不足：除FRAX?包括的骨折危险因素，还有其他因素也与骨折发生相关[29,30]。如跌倒是诱发骨折的重要危险因素，但FRAX?计算中没有包括跌倒。FRAX?的危险因素纳入了糖皮质激素使用史，但没有涉及糖皮质激素的治疗剂量及疗程。FRAX?也没有纳入与骨质疏松症相关的多种其他药物。FRAX?尽管列入了部分与骨质疏松症相关的疾病，包括类风湿关节炎、糖尿病、成骨不全症等，但有待进一步完善。

4．跌倒及其危险因素

跌倒是骨质疏松性骨折的独立危险因素，跌倒的危险因素包括环境因素和自身因素等[36,37]，应重视对下列跌倒相关危险因素的评估及干预。

环境因素：包括光线昏暗、路面湿滑、地面障碍物、地毯松动、卫生间未安装扶手等。

自身因素：包括年龄老化、肌少症、视觉异常、感觉迟钝、神经肌肉疾病、缺乏运动、平衡能力差、步态异常、既往跌倒史、维生素D不足、营养不良、心脏疾病、体位性低血压、抑郁症、精神和认知疾患、药物(如安眠药、抗癫痫药及治疗精神疾病药物)等。