DMD临床治疗策略

糖皮质激素治疗是目前唯一被循证医学证实有效，可延缓DMD病程的药物。2004年Cochrane协作组发表系统回顾，认为短期（6个月）口服激素治疗可增强骨骼肌力量和功能，并可能在更长时间内（2年）稳定骨骼肌力量和功能。激素治疗主要副作用包括体重增加、行为异常、库欣面容、毛发增多，与安慰剂组相比，这些副作用明显增加但并不严重。泼尼松0.75mg/Kg/day被认为是合适的用法。[1]2005年Neurology发表Special Article，总结分析了已有的临床试验结果，并将临床试验根据证据强度分为I-IV级，得出结论：泼尼松0.75mg/Kg/day或1.5mg/Kg/day治疗6个月，可增强骨骼肌力量和功能，增强肺功能，明显延缓肢体无力的进展；泼尼松0.3mg/Kg/day和0.35mg/Kg/day同样有效，但效果弱于标准剂量，副反应发生率也相对低。有强度较弱（III-IV级）的证据表明，更长期激素治疗（2-3年）可延缓肢体无力发展，延迟功能丧失时间。地夫可特（Deflazacort）0.9mg/Kg/day与泼尼松标准治疗剂量，在疗效和副反应上均相仿。[2]此后Cochrane协作组在2008年更新了系统回顾，增添了新的临床试验证据。[3] 2010年，Moxley等[4]综述了2005年至2008年发表的激素长期治疗（超过3年）DMD的回顾性研究和73名肌营养不良调查追踪研究网（Muscular Dystrophy Surveillance Tracking and Research Network ，MD STARnet）的激素长期治疗患者，认为激素长期治疗可延长行走时间2-5年；减少脊柱畸形手术的实施；改善心肺功能；推迟无创机械通气；延长生存期、提高生活质量。激素长期治疗的主要副作用，最常见的是身高发育减缓。其次是体重增加，而体重增加也是最常见的停药原因。Deflazacort体重增加的副作用少于泼尼松，但增加白内障（对视力无明显影响）的发生率。另外脊柱骨折的发生率高于对照组，但一般没有明显症状。肢体骨折也可能高于对照组。其他副作用，如库欣面容、痤疮、毛发增多、行为异常、青春期延迟、高血压、胃肠道反应等多不严重，较少导致停药。另外，有研究发现，即使患者已经丧失行走能力，继续激素治疗仍可延缓脊柱畸形、维持肺功能。[5,6]

北京协和医院神经科戴毅

在多年来对杜氏肌营养不良大量基础和临床研究的基础上，欧美国家推出了治疗杜氏肌营养不良的临床治疗指南，药物治疗方面主要围绕激素及相关治疗，此外，还包括康复治疗、矫形治疗、社会心理治疗、心肺胃肠道功能评价管理等。

该指南的治疗对象必须是确诊杜氏肌营养不良的病人。BMD患者因为临床表现较轻，是否应长期激素治疗尚无定论。DMD确诊的手段只能是肌肉活检病理Dystrophin免疫组化染色（推荐肌肉病理确诊的病例，也需行基因检测）或基因诊断。

激素治疗是一个长期的过程，治疗开始前，需要通过一系列检查全面评估病人当前的运动功能状况，并在治疗过程中定期重复这些检查，从而了解疾病进展情况和药物治疗效果。

 

何时开始激素治疗

虽然DMD严重影响运动功能的发育，但通常在4-6岁前，患儿的运动能力仍处于上升阶段。此后会进入一个短暂的平台期（通常仅有数月），而后运动功能开始逐渐丧失。目前一般认为，给予激素治疗的最佳时期是平台期（通常在4-8岁）。也有学者认为一旦出现症状就应该给予激素治疗。综合年龄、运动功能状况、是否既往已存在的其他系统疾病和家庭在激素治疗方面的依从性，一般来说，患者在2-5岁或更大年龄，进入运动功能平台期或下降期时，考虑开始激素治疗。

激素治疗前，应尽量完成计划免疫和其他相关疫苗接种（包括水痘等）

 

副作用和风险

激素治疗的过程中，面临各种可能的副作用和风险。必须确保家属完全了解这些副作用和风险，并知道一旦发生，如何应急处理。

 

长期肾上腺糖皮质激素治疗常见副作用和监测、处理方法

副作用

监测注意事项

处理方法

身体及外貌

 

 

库欣表现，肥胖

若有家族性肥胖，更需特别注意。

在激素治疗开始时，就强调可能出现的食欲增加，并积极引导饮食控制。

1全家（而不仅仅是患者）调整饮食结构。

2使用地夫可特替代泼尼松

3使用替代治疗方案。

 

毛发增多

提前告知家长

通常不会因此调整治疗

痤疮及皮癣、疣等皮疹

10岁-20岁高发

给予对症外用药物治疗。除非患儿情绪受到极大影响，否则不调整治疗。

生长发育迟滞

至少每6月测量一次身长。（即使不应用激素，DMD患儿的身高也常低于平均水平）

若出现生长停滞，需评估内分泌激素水平

青春期延迟

监测性征发育水平

注意有无性成熟延迟家族史

明显延迟或家长明确在意时评估内分泌激素水平

行为异常

激素治疗前评估基线水平情绪、性格及有无ADHD

告知家长这些负面影响常常仅出现在激素治疗的最初6周，而后逐渐减轻。

如基线水平即有异常，如患ADHD，需预先专科诊治。

可改变服药时间至晚间服药。

心理医学专科就诊

免疫抑制/肾上腺功能抑制

告知家长存在严重感染的风险，并保持警惕，尽量在感染早期及时到医院诊治。

郑重告知家长，接受任何诊疗手段前先告知医生正在接受激素治疗，并携带激素治疗警示卡。

强调激素治疗不能突然停药

1激素治疗前必须接种水痘疫苗，并确认已存在一定滴度水平保护性抗体

2注意定期监测结核感染

3感染后尽快诊治

4治疗期间，就诊医院无地夫可特时，用等量泼尼松替代。

5手术及其他应激状态时给予应激所需的激素剂量（非常规治疗剂量，咨询麻醉或内分泌专科医师）；若无法口服给药，静脉给予相应剂量氢化可的松或甲基泼尼松龙。

高血压

每次随诊监测血压（以身高、性别分组的正态分布曲线百分数为标准）

若血压位于99%百分数以上，首先予低盐饮食并减轻体重，无效时，予ACEI或β-blocker治疗。

糖耐量异常

每次随诊查尿糖并询问是否有多饮多尿情况

若尿糖升高，查空腹及餐后血糖，仍不正常，内分泌糖尿病专科就诊。

胃食道反流性疾病

每次随诊询问有无烧心等反流症状；提醒患者留心并报告相关症状

避免使用NSAIDs药物。出现相关症状，给予雷尼替丁或PPI抑酸及制酸剂中和胃酸治疗。

消化性溃疡

提示患者存在相关风险，留心并报告相关症状。注意有无胃炎、GERD、腹痛、便血病史。如出现贫血及相关症状，查大便潜血

避免使用NSAIDs药物。出现相关症状，给予雷尼替丁或PPI抑酸及制酸剂中和胃酸治疗。消化内科就诊。

白内障

每年进行眼科检查

若出现影响视力的白内障，建议使用泼尼松替代地夫可特。眼科就诊

骨质疏松、骨折风险增大

每年进行骨密度（双能X-ray吸收）检查；每年检测血25-羟维生素D水平（最佳检测时间为晚冬时节）；营养师评估膳食中的维生素D和钙质情况

25-羟维生素D水平低于32nmol/L时需口服维生素D3补充（20-31nmol时，1000IU Bid；<20nmol时，2000IU Bid），治疗期间，3个月复查血25-羟维生素D水平。鼓励进行负重锻炼。可予含维生素D3的复合维生素预防治疗。可予二磷酸盐（氨羟二磷酸二钠pamidronate）治疗

肌红蛋白尿

询问有无运动后尿色异常改变，必要时行血、尿检查

提醒患者避免过多的肌肉伸缩动作（如下楼梯、蹲起、蹦跳）和对抗高阻力动作。症状持续时，行肾脏相关检查，肾脏内科就诊。

 

用药方法和剂量

已经证实每日服用泼尼松0.75mg/Kg/day或地夫可特0.9mg/Kg/day是最佳治疗方案。但在实际治疗中，由于患者耐受性、用药副作用等方面问题，不能耐受这一治疗方案时，则需调整治疗方案。具体用法如下：

1、如耐受良好，无明显副作用或副作用可以控制，根据体重逐渐加量，最大加量至40Kg体重用量，即泼尼松30mg，地夫可特36mg。特别是在未达到最大剂量，出现运动功能下降时，建议加量至目标值。即使已丧失行走能力，仍建议继续用药，可推迟脊柱侧弯、肺功能下降、心衰的出现。

2、若副作用难以控制，无法耐受，则需将激素分阶段减量。首先减量25%-33%，一月后重新评估。若仍副作用明显，不能耐受，有以下几种选择：a）再减量25%，但应至少高于0.3mg/Kg/Day的最小有效剂量；b）若体重增加或行为异常是不能耐受的副作用，尝试用地夫可特等量替换泼尼松；c）尝试其他用药方法（如隔日法（隔日予泼尼松0.75-1.25 mg/Kg/Day或地夫可特2mg/Kg/Day、周末法（周五、周六两日分别予泼尼松5mg/Kg的大剂量治疗，可减轻体重增加、行为异常等副作用）、间歇法（10天服用期每日予泼尼松0.75 mg/Kg/Day，随后10-20天不服药，周而复始。每月前二十天予地夫可特0.6 mg/Kg/Day，剩下10天不服药，虽然治疗作用最弱，但副作用亦最小，被认为是完全停药前最后的治疗方案）。

 

其他相关评估和治疗

运动和锻炼：应该保持每日温和（最大量以下）运动，特别是游泳是最佳运动方式。但须避免高阻力动作和离心动作。运动量方面，如果出现肌肉疼痛或肌红蛋白尿，说明运动量过大，必须减量。

社会心理治疗：由于生理和成长环境等多方面原因，DMD患儿伴发情绪心理问题（如自闭症、注意缺陷多动障碍、强迫症、焦虑抑郁等）较正常同龄儿明显增多。同时DMD患儿家长也容易出现焦虑抑郁等情绪问题。这些问题都需要充分重视，并给予相应评估与治疗。

关节挛缩畸形的处理：预防关节挛缩，要给予相应物理治疗，并佩戴矫形器。关节挛缩已经形成后，可考虑手术矫正。

脊柱侧弯的处理：丧失行走能力的DMD患者易出现脊柱侧弯，若脊柱侧弯造成疼痛、脊柱骨折、胸腔受压，可考虑行矫正手术和脊柱融合术。

骨折的处理：仍具有行走能力时，为尽快恢复行动能力，在充分考虑DMD患者麻醉风险并予相应处理的情况下，可考虑内固定手术。丧失行走能力后，一般夹板、石膏外固定，同时予镇痛等相关治疗。

呼吸功能管理：一般在丧失行走能力后，患者的呼吸肌功能也逐渐受到影响，依次出现咳嗽咳痰费力、夜间睡眠低通气，夜间睡眠呼吸障碍，最终出现日间呼吸困难。早期给予机械通气（机械辅助咳嗽咳痰、机械辅助呼吸）被证明能有效延长生存期。为预防肺部感染，建议进行肺炎球菌及流感病毒失活疫苗的免疫接种。

心功能管理：定期监测心电图和心脏超声。一旦出现心肌病表现，早期应用ACEI、β-blocker或利尿剂。出现心律失常（最常见的是窦性心动过缓），也需予相应处理。

吞咽、胃肠道功能管理：当咀嚼、吞咽功能逐渐减弱时，需考虑放置胃管或胃造瘘手术。便秘、胃食道反流等需对症处理。

疼痛处理：首先要明确疼痛的原因（是畸形、骨折或其他原因所致），给予物理治疗、矫形手术、保持正确体位（佩戴矫形器、对床及轮椅进行加强）及药物治疗。药物治疗要尽量避免应用影响心肺功能或加重激素副作用的药物（如NSAIDs）。

手术处理：避免应用氟烷、异氟烷等吸入麻醉剂，建议应用全静脉麻醉。氯琥珀胆碱等去极化肌松剂是绝对禁忌。术中适当控制血压、尽量减少出血。围手术期加强心肺功能监测和管理。

应急处理：出现病情变化需要去医院急诊室时，一定向急诊医生清晰地交代患者诊断为杜氏肌营养不良（患病时间），目前的用药情况（特别是激素的用法、用量）、心肺功能（是否应用机械通气）、其他相关病情（是否合并脊柱侧弯、骨折等），从而帮助医生确定正确的处理方式。