疼痛管理的新时代 一种新型非甾体抗炎药

疼痛管理的新时代——

一种新型非甾体抗炎药

AG5是为应对COVID-19大流行而开发的一种新型抗炎化合物，为地塞米松等皮质类固醇提供了更安全的替代品。它能有效抑制细胞因子风暴，同时保留先天免疫（固有免疫），在治疗各种炎症性疾病和CAR t细胞疗法中显示出潜力。

AG5与皮质类固醇类似地抑制细胞因子风暴，但与皮质类固醇不同的是，AG5充分保留了先天免疫。

在COVID-19大流行的早期，对住院患者开展的临床试验表明，地塞米松等皮质类固醇降低了死亡率。然而，事实证明，在COVID-19症状出现时使用这些药物有害。这是由于人体天然抗病毒防御受到抑制，导致病毒清除速度减慢，并在重症病毒性肺炎病例中产生负面后果。

在这种情况下，2020年3月，西班牙国家研究委员会(Spanish National Research Council, CSIC)启动了“全球卫生”跨学科平台(“Global Health” Interdisciplinary Platform, PTI)，致力于抗击大流行，涵盖危机的从社会到治疗的所有方面。

该平台的优点之一是将CSIC不同领域的多名研究人员、大学教授和西班牙的一些医院连接起来，并将他们的专业知识、实验室和设施用于由高质量专家委员会选出的最佳想法和举措的服务。

现在，一个多学科团队，由来自不同的CSIC研究所，Politècnica de València大学，以及其他学术和临床机构的一些研究小组，由Jose María Benlloch教授(I3M)和Pablo Botella博士(ITQ)领导，提出了AG5，一种新型的非甾体抗炎(non-steroidal anti-inflammatory, NSAID)和选择性免疫调节化合物。

José María Benlloch 和 Pablo Botella.

AG5的主要新奇之处在于开辟了一类新的抗炎药物。与NSAID不同，AG5能够像地塞米松一样抑制细胞因子风暴，但与皮质类固醇不同的是，AG5能够充分保留先天免疫。在任何初次感染的早期阶段，这是至关重要的，因为身体需要对新病原体产生防御反应。

AG5是通过从其他类似结构的穿心莲内酯衍生物中仔细筛选得到的，以提高疗效，同时最大限度地减少毒性。这种新化合物是地塞米松(和一般的皮质类固醇)的有前景的治疗替代方案，不良反应和毒性小得多，并且保留了先天免疫系统。

体外实验表明，AG5是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1的抑制剂，能够调节与细菌和病毒感染相关的炎症过程中的免疫反应。此外，AG5已在不同的炎症动物模型(斑马鱼、小鼠)中显示出治疗效果，并伴有或不伴有病毒感染。例如，AG5能够在不完全抑制免疫应答的情况下抑制SARS-CoV-2感染的人源化小鼠中的细胞因子风暴。

AG5有望在类风湿性关节炎、克罗恩病、肺部炎症和脂肪性肝病等慢性炎症性疾病的治疗中发挥重要作用。此外，AG5已被提出用于预防和治疗CAR t细胞疗法中的细胞因子风暴。

AG5的研究结果已经发表在Elsevier的生物医学和药物治疗杂志上。第一个西班牙专利于2023年获得批准，通过国际专利申请(PCT)的扩展，最近通过欧洲和米国的申请进入了国家阶段。此外，最近还提交了另一项欧洲专利申请。

目前，AG5的临床前研究已基本完成，包括在不同经过验证的动物模型(小鼠、大鼠和兔)中的毒理学研究，该药物的工业化生产规模正在扩大。预计将于2024年向西班牙药物和保健品管理局(AEMPS)申请一项I/ II期临床研究，以测试脂肪肝患者的安全性和有效性。

AG5是穿心莲内酯的合成磺酸衍生物，穿心莲内酯是穿心莲属植物的活性成分，流行于印度、斯里兰卡和东南亚其他地区的某些地区。从治疗的角度来看，磺酸衍生物具有显著的优势，因为它有望显著增加抗炎活性，并改善原始化学物质的药代动力学特征。

这项工作得到了欧盟及西班牙多个项目基金资助。

附：上述研究相关信息

SARS-CoV-2大流行的暴发促使许多研究和临床团队筛选临床批准的抗炎药物，如地塞米松，以降低有严重呼吸系统和全身问题的COVID-19患者的死亡率。然而，糖皮质激素对固有免疫的不良影响尤其在COVID-19门诊患者中更为突出。

一项以SARS-CoV-2感染的叙利亚金黄地鼠作为临床前模型，联合应用甲泼尼龙和瑞德西韦治疗的研究证实，类固醇的这种抗炎活性被其在感染早期的抗清除作用所掩盖。相反，从一开始，上述研究团队的策略是获得一种能够抑制细胞因子风暴，并且对初级免疫应答产生中等影响的免疫调节药物。

在此意义上，上述研究团队对不同穿心莲内酯(AG1)的合成衍生物对SVCV感染的斑马鱼幼鱼的初步研究表明，AG4和AG5化合物是成功降低炎症刺激的最佳候选化合物。此外，由于AG5是已知的AG1的代谢产物，在十二指肠和空肠具有较高的吸收率，他们选择该分子进行进一步的治疗和毒理学研究。

LPS启动的TLR4信号通路引发免疫应答，模拟微生物对细胞的感染，涉及NF-κβ家族转录因子的诱导，继而激活编码促炎和抗炎细胞因子的炎症相关基因。NF-κβ调节与炎症和固有免疫密切相关的基因的表达。caspase-1在TLR4刺激后NF-κβ活化和TNFα产生中起关键作用。

他们已经证明AG5在主要的炎症刺激下表现为强的caspase-1抑制剂，因此，他们有理由认为AG5的作用方式是通过选择性地靶向NF-κβ转录活性来减少细胞因子的分泌。这些结果也与天然穿心莲内酯通过共价修饰p50的还原型半胱氨酸62来抑制NF-κβ活化的抗炎机制一致。

AG5对DC的免疫活性有不同的调节作用，而不是完全的免疫抑制，这为糖皮质激素治疗提供了更好的治疗前景，糖皮质激素的给药时机显著影响总体应答率，不仅在病毒感染中，而且在肿瘤免疫治疗中。在moDC分泌的细胞因子中，TNFα、IL-1β和IL-6被认为是促炎细胞因子，而IL-10被认为是抗炎细胞因子。

相反，IL-12 p70被认为是连接固有抵抗和适应性免疫的重要纽带。IL-12的功能包括通过促进TH1分化和IFNγ诱导来调节T细胞和自然杀伤(NK)反应。重要的是，AG5减少了IL-12的分泌，但程度低于地塞米松。此外，AG5减少了TLR4刺激下的IL-10分泌和TLR3刺激下的IL-1β分泌。

刺激提示一种不同于地塞米松的免疫调节通路仍有待探索。因此，DC分泌细胞因子的任何改变都会对后续的适应性免疫反应产生影响，因此有可能认为效应淋巴细胞会受到AG5诱导的DC分泌细胞因子模式的影响。

与已经批准用于COVID-19临床治疗的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂(如瑞德西韦和莫那匹韦)相比，AG5的抗病毒效果较差，但AG5的抗病毒活性可通过促进免疫应答对抗感染而得到补充。

与穿心莲内酯相比，AG5还具有更低的肝脏降解率和更快的肾脏排泄率，并提供了令人满意的毒理学特征。

除了COVID-19, AG5还有许多值得关注的潜在应用。例如，包括CAR-T细胞和双特异性T细胞衔接器在内的新型免疫治疗策略将T细胞定向指向肿瘤细胞，促进细胞毒性突触的形成并导致随后的肿瘤细胞杀伤，从而触发促炎细胞因子的释放，产生细胞因子释放综合征(CRS)。

由于AG5是一种有效的非甾体抗炎抑制剂和选择性免疫调节剂(具有显著的IL-6抑制作用)，并保留了固有免疫，因此由于其良好的安全性，它可能是一种非常有吸引力的药物，用于CRS预防方案的研究。