微波热疗联合贝伐珠单抗加顺铂腹腔灌注化疗治疗恶性腹水的疗效观察

天津市肿瘤医院空港医院   王煜雯

治疗组1予以每周两次的微波热疗联合贝伐珠单抗加顺铂腹腔灌注化疗，治疗组2以每周5次的微波热疗联合贝伐珠单抗加顺铂腹腔灌注化疗，治疗及观察周期为3个月。治疗后观察患者的疗效、KPS评分变化以及主要不良反应的发生。根据治疗前后腹水及血清CEA、Ca125、Ca199、腹水VEGF的水平变化，评估两组患者的疗效及副反应。结果：共5例患者退出治疗，退出率：6.25%，治疗组1、治疗组2的缓解率分别为70.3%、86.8%，治疗组2的有效率高于治疗组1，对比有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组患者的血清肿瘤标记物水平及腹水VEGF水平均较治疗前明显下降，两组患者治疗前后相比较均有统计学意义（P<0.01），治疗组2的下降水平较治疗组1更加显著（P< 0.05）。治疗后两组患者的生活质量明显改善，治疗组1、治疗组2的改善率分别为75.7%、86.8%，治疗组2较治疗组1生活质量改善更明显（P< 0.05）。在不良反应方面，治疗组1与治疗组2 之间无明显差异，说明高频次的热疗不会增加毒副反应。结论：高频次微波热疗联合贝伐珠单抗加顺铂腹腔灌注化疗联合治疗恶性腹水的有效率更高，能有效的控制并减少腹水，降低血清中CEA、Ca125、Ca199及腹水中VEGF的数值，安全有效，经济成本低，值得推广应用。

恶性腹水常发生于各种腹腔恶性肿瘤的晚期，很多患者因恶病质，不能进行静脉化疗，给患者的身体和心理带来了巨大的痛苦。虽然反复抽取腹腔积液能够在短期内缓解患者痛苦，但是腹水会再次快速生成，导致患者的生活质量低下及生存期短暂，因此治疗恶性腹水对改善癌症患者的生活质量和延长生存期具有重要意义。微波热疗作为一种新的治疗手段，其疗效得到了国内外学者的一致肯定。近年来热疗联合腹腔灌注治疗被广泛的运用于临床，为恶性腹水患者的治疗带来了新的希望。新生血管的形成和VEGF异常升高是恶性腹水发生发展的重要机制之一。血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 在恶性胸腹水中高度富集，可刺激新血管生成，并使血管通透性增加，在恶性胸腹水发生发展中起到关键性作用。贝伐珠单抗是血管生成抑制剂，可以与 VEGF 竞争性结合 VEGF 受体，拮抗 VEGF 的活性。临床研究发现，贝伐单抗单药或联合化疗药物局部浆膜腔应用对控制恶性胸腹水有效。本研究采用不同频次的微波热疗联合贝伐珠单抗加顺铂腹腔灌注化疗治疗恶性腹水取得了较好的疗效，安全性高，经济成本低，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 入组条件：所有患者均行彩超检查评估腹腔积液，腹水量均＞1000ml，排除包裹性积液、化脓性积液患者，行腹水脱落细胞学检查诊断为恶性腹水。患者入组前均未行腹水的相关治疗，患者入组后均未配合静脉化疗或其他治疗肿瘤的相关手段，KPS 评分≥60 分，预计生存期大于3个月。

1.2 资料 以2018年1月1日至2019年10月30日我科收治的80名恶性腹水患者为治疗对象，其中男性38名，女性42名，年龄45-70岁。80名患者随机分为治疗组1（40名）和治疗组2（40名）。治疗组1：男性18名，女性22名。治疗组2：男性20名，女性20名。两组患者在性别、年龄 、病因方面相比较无统计学意义（P ＞0.05）。

1.3 研究方法

两组患者均于局麻下行腹腔穿刺术并放置引流管，分次引流腹水，至行彩超复查达到少量腹水标准，予以贝伐珠单抗3mg/Kg联合顺铂30mg/Kg腹腔灌注治疗，并配合地塞米松10mg+利多卡因5ml灌注预防不良反应，常规陪护、保肝、护胃及止吐治疗，灌注完成后于患者腹部连接微波热疗仪（徐州诺万医疗设备有限公司，仪器型号：N-9000型）的两个极板进行热疗，每次的治疗时间为1小时，治疗的功率为180W-300W，治疗靶区的温度为40 2℃，至少治疗2个周期。治疗组1：第1天行贝伐珠单抗3mg/Kg腹腔灌注灌注治疗，第2天顺铂30mg/Kg腹腔灌注治疗，配合每周两次的微波热疗。治疗组2：第1天行贝伐珠单抗3mg/Kg腹腔灌注灌注治疗，第2天顺铂30mg/Kg腹腔灌注治疗，配合每周5次的微波热疗。

1.4 观察指标：

观察两组患者治疗前后疗效、生活质量、血清CEA、Ca125、Ca199及腹水VEGF水平变化及治疗引起的毒副反应。

1.5 疗效评估：

参照WHO恶性胸腹水疗效评价标准判定。近期疗效：完全缓解(CR)：腹腔积液完全吸收并维持1个月以上无明显液体生成；部分缓解(PR)：腹腔积液减少50％以上，腹胀明显改善维持一个月以上经B超检查腹水少于中量；无效(NC)：腹腔积液减少50％以下或经B超检查腹水无明显减少，甚至腹水生成 增加，患者腹胀明显。(CR+PR)／总病例数×100％为总有效率。

1.6血清肿瘤标记物及腹水VEGF检测

于治疗前及治疗2个周期后，采集两组患者的血清3-5ml及腹水约10ml。采用 ELISA 法检测腹水血管内皮生长因子（VEGF）水平和血清 CEA、Ca125、Ca199水平 。

1.7生活质量及不良反应

生活质量改善采用 Karnofsky评分,增加 20 分以上为显著改善,增加 10 分以上为改善,无增加为稳定,减少10 分为下降。不良反应采用WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准，分为0、I、II、III、IV度，0度是无不良反应发生，I-II度是轻度，III-IV度是中重度，分级越高，反应越重，IV度为重度不良反应。

1.8 数据统计：应用 SPSS20.0软件进行统计学处理。计量资料比较采用均数±标准差（ )，组间比较采用 检验；计数资料采用非参数检验（秩和检验），组间比较采用 值检验，以 P＜0.05代表有统计学意义。

2结果

2.1 疗效评估：治疗组1：15例CR，11例PR，无效11例，缓解率70.27%。治疗组2：24例CR，9例PR，无效5例，缓解率86.84%。治疗组2有效率显著高于治疗组1，相比较有统计学意义P＜0.05）。

2.2 两组患者治疗前后腹水肿瘤标记物及VEGF的变化

2.2.1治疗前肿瘤标记物（CEA、Ca125、Ca199）的数值两组间比较无统计学意义（ P＞0.05）；治疗后两组肿瘤标记物水平均较治疗前明显下降，两组患者治疗前后相比较差异均有统计学意义（P<0.01）；治疗组2的下降水平较治疗组1更加显著，两者治疗后水平相比较有统计学意义（P< 0.05）。

2.2.2治疗前两组患者VEGF数值相互之间相比较无统计学意义（P>0. 05）。 治疗后，两组患者的VEGF 水平均较治疗前明显下降，治疗组2的下降水平较治疗组1更加显著，相比较有统计学意义（P< 0.05）。

2.3治疗前后生活质量改变。治疗组2的生活质量KPS评分比治疗组1的升高更明显（P＜0.05 ）

2.4常见主要不良反应（消化道反应、骨髓毒性）的比较

在消化道不良反应上，治疗组1与治疗组2 之间无明显差异。在骨髓毒性上，治疗组1与治疗组2 之间无明显差异。说明高频次的热疗不会增加毒副反应。

 

 

3.讨论

恶性腹水可见于多种恶性肿瘤的晚期，发病机制考虑为肿瘤浸润浆膜所引起。血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 在恶性腹水中广泛存在，可促进肿瘤血管的生成，并增加其通透性，在恶性腹水发生发展中起到关键性作用。有临床实验证明，腹腔内 VEGF 的水平与腹水的形成密相关，通过腹腔内灌注治疗使腹腔内的药物浓度达到最高值，从而可以有效的减少 VEGF 的形成达到治疗的目的。

微波热疗利用微波产生的内热效应,作用于人体肿瘤部位，利用肿瘤细胞较正常组织滞热多(温差5℃)的优势，扰乱癌细胞代谢, 促使相关的DNA聚合酶和修复酶失活,最终导致癌细胞丧失增殖代谢能力及DNA修复能力，从而达到杀伤肿瘤细胞而又不伤害正常细胞的效果。

贝伐单抗（Bevacizumab）是一种重组的人源化抗 VEGF 单克隆抗体，可以与 VEGF 竞争性结合 VEGF 受体，从而阻断 VEGF 的生物学功能，抑制肿瘤血管生成，达到抗肿瘤的效果,贝伐单抗单药局部浆膜腔用药，对恶性腹水的治疗疗效可观。顺铂是一种广谱的抗癌药物，为细胞周期非特异性药物，对各期肿瘤细胞均有杀伤作用，用于腹腔灌注治疗可以直接杀伤肿瘤细胞，同时能刺激浆膜腔发生无菌性炎性反应，使恶性腹水得到控制。贝伐珠单抗联合顺铂腹腔灌注化疗会有更好的疗效，杜楠等报道，72例非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液的患者使用贝伐单抗（300m g）联合或不联合顺铂进行胸腔灌注，有效率分别为 83.33% 和50.00%（P ＜ 0.05），毒副反应可耐受。

本研究通过比较不同频次的微波热疗联合贝伐珠单抗加顺铂腹腔灌注化疗治疗恶性腹水的疗效和不良反应，治疗组1、治疗组2的缓解率分别为70.3%、86.8%。治疗组2有效率显著高于治疗组1（P＜0.05）。治疗后两组患者的肿瘤标记物水平及VEGF水平均较治疗前明显下降，治疗组2的下降水平较治疗组1更加显著（P< 0.05）。治疗后两组患者的生活质量明显改善，治疗组2较治疗组1生活质量改善更明显（P< 0.05）。说明高频次的微波热疗联合贝伐珠单抗加顺铂腹腔灌注化疗在治疗恶性腹水及提高生活质量方面效果更显著，而且能有效降低血清中的肿瘤标记物（CEA、Ca125、Ca199）及腹水中的VEGF水平，优于低频次的微波热疗联合贝伐珠单抗加顺铂腹腔灌注化疗的治疗。在不良反应方面，治疗组1与治疗组2之间无明显差异，说明高频次的微波热疗不会增加毒副反应。

综上所述，微波热疗联合贝伐珠单抗加顺铂腹腔灌注化疗可以减少恶性腹水的形成，降低血清中的肿瘤标记物（CEA、Ca125、Ca199）及腹水中的VEGF水平，提高患者的生存质量，而高频次的微波热疗的联合治疗体现了更好的疗效，不会增加不良反应的发生率，比低频次的微波热疗的联合治疗的效果更显著，耐受性良好，安全度高，经济成本可耐受。

参考文献

 

Yao Ｒuipin，Yu Chaoqin，Zhang Danying，et al．The treatment of malignant pleuroperitoneal fluid of refractory ovarian cancer with injecting elemene ( 12 cases)［J］.Modern Oncology，2017，25 (14) : 2288 -2290.［姚睿嫔,俞超芹,张丹英等.榄香烯乳单药腔内注射缓解难治性卵巢癌恶性胸腹水（附12例）[J] .现代肿瘤医学,2288-2290].

 

储赏奇,陈健,贾伟等.血管内皮抑素抑制小鼠恶性腹水形成的实验研究[J] .肝胆外科杂志,2015,23(6):463-466.

 

Sack U,Hoffmann M,Zhao XJ,et al.Vascular endothelial growth factor in pleural effusions of different origin[J].Eur Respir J,2005,25(4):600-604.

 

恶性胸腹水胸腹腔内药物治疗简况(2018-07).

 

王红梅,刘鹏辉,王阳,廖国清,管敬之.体外射频热疗联合腹腔内化疗治疗恶性腹水疗效观察[J].中国临床医生杂志，2015,(6):31-33.

 

Sack U,Hoffmann M,Zhao XJ,et al.Vascular endothelial growth factor in Pleural effusions of different origin[J].Eur Respir J,2005,25(4):600-604.

 

钟漓,赵志,朱小宝等.腹腔内注射贝伐珠单抗治疗结直肠癌患者恶性腹腔积液的疗效和安全性评价[J] .中华结直肠疾病电子杂志,2016,5(5):424-427

 

刘琼.全身热疗联合化疗治疗晚期恶性肿瘤临床分析[J].临床心身疾病杂志2015,21(z2):63-64.

 

Du N,Li X,Li F,etc.Intrapleural combination therapy with bevacizumab and cisplatin for non-small cell lung cancermediated malignant pleural effusion[J].Oncol Rep,2013,29(6):2332-(6):2332-2340.