遗传代谢性疾病解读

     遗传代谢病是由于基因发生突变，编码的维持机体正常代谢所必需的一些多肽、蛋白不能正确合成，发生遗传缺陷，从而影响了相应酶、受体、载体及生物膜泵的功能而导致的疾病。谈到儿童遗传代谢病，很多患儿家长立刻反应说，“大夫，我们家族没有人得这个病，您看我们大人都好好的，孩子怎么会得了遗传病呢？”那么，遗传病一定是得病的大人传给孩子的吗？大人不发病孩子怎么就得遗传病了呢？下文就对遗传代谢病的来龙去脉做个描述。解放军总医院第五医学中心(原中国人民解放军第三〇二医院)青少年肝病诊疗与研究中心张敏

   我们都知道基因是指能够表达和产生一定功能产物的核酸序列（DNA或RNA），我们每个人的遗传密码都编写在自己的基因组里。作为遗传物质，基因有三个基本特性：一是能够自体复制，使遗传的连续性得到保持，比如儿子会有与父亲完全相同的一条染色体，这是亲子鉴定的基础；二是能够决定性状，即基因通过遗传密码的转录和翻译决定氨基酸的排列顺序，从而决定蛋白质的结构和性质，表达出某一性状，比如基因编码决定你会有一双大眼睛或一个蒜头鼻子；三是基因突变，即DNA分子中的碱基序列会因为外界环境或其他因素影响，发生异常改变（变异），导致相应密码子决定的蛋白质发生改变，遗传性状改变，影响了蛋白质的正常功能，这时临床上就有可能出现遗传性疾病。

   遗传代谢病大多为单基因病，属常染色体隐性遗传，其遗传符合孟德尔定律。如果致病基因位于常染色体上，杂合状态下发病的称为常染色体显性遗传病；杂合状态下不发病，纯合状态下才发病的称常染色体隐性遗传病。如果致病基因位于X染色体上，依传递方式不同，可分为X－连锁显性或隐性遗传病。这就解释了为什么父母都是正常表型，而孩子就可能出现遗传代谢病：这种情况多为常染色体隐性遗传，父母各携带一个致病基因，孩子从父亲和母亲那里刚好得到了两条携带致病基因的染色体，就出现了病症。还有一种情况，致病基因位于母亲的X染色体上，母亲只是携带不发病，而传给男孩子的这条X染色体就会导致儿子发病。

   除了单基因病，还有一部分遗传代谢病是线粒体病。之所以提出这个分类是因为线粒体中所含的DNA是独立于细胞核染色体外的遗传物质，称线粒体基因组，这些基因突变所导致的疾病，称线粒体基因病。现在发现100余种疾病与线粒体基因突变或结构异常有关，如帕金森病，母系遗传性糖尿病等。

  此外，还有一些代谢病是多基因遗传病：由多对基因与环境共同作用产生的遗传病。这些基因单独对遗传性状的作用较小，称为微效基因，几种微效基因累加起来，就产生明显的表型效应，如高血压、糖尿病等。

   遗传代谢病的代谢紊乱主要会表现为以下几个方面：（1）代谢终末产物缺乏：正常人体所需的产物合成不足或完全不能合成，临床上出现相应症状，如缺乏葡萄糖－6－磷酸酶的糖原累积症，肝糖原不能分解成葡萄糖迅速供能，在饥饿或进食延迟时出现低血糖，同时过量的肝糖原贮积在肝内造成肝脏异常肿大，孩子会表现为腹部大、不耐饿，严重时甚至出现极低血糖危及生命。（2）受累代谢途径的中间和（或）旁路代谢产物蓄积，引起相应的细胞、器管肿大，出现毒性和代谢紊乱，如苯丙酮尿症、半乳糖血症、进行性家族性肝内胆汁淤积等，都是因为有害代谢物蓄积引起组织器官损害。（3）代谢途径受阻，物质的供能和功能障碍导致功能不足，如糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。

   按影响的代谢路径分类，遗传代谢病的种类大致可分1.糖代谢缺陷，比如半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸中毒等。2.氨基酸代谢缺陷：如苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、枫糖尿病、异戊酸血症、同型胱氨酸尿症、先天性高氨酸血症、高甘氨酸血症等。3.脂类代谢缺陷：如肾上腺脑白质营养不良、GM1神经节苷脂病、GM2神经节苷脂病、中链脂肪酸酰基辅酶A脱氢酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。4.金属代谢病：如肝豆状核变性（Wilson病）和Menkes病等。5.其它：嘌呤、色素、激素等代谢障碍引起的相应疾病，如雷-尼二氏综合症、高铁血红蛋白血症、卟啉病、克汀病等。

     遗传代谢病的临床症状多种多样，随年龄不同尚有差异，全身各器官均可受累。大多有神经系统受累的表现以及消化系统的症状，此外还有代谢紊乱，容貌异常，毛发皮肤色素改变，尿液的特殊气味等。神经系统的症状有可能会表现为智能障碍、激惹或淡漠、惊厥、运动障碍、嗜睡昏迷、肌肉张力松弛或亢强；消化系统症状有可能会表现为喂养困难、食欲不振、恶心呕吐、黄疸、肝大、腹胀腹泻、肝功异常等；代谢紊乱可能会表现为低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒、酮中毒、乳酸酸中毒等；有时还会有呼吸循环方面的一些异常如呼吸窘迫、心力衰竭等。一般随着年龄增长，症状会逐渐加重，尤其代谢物累积病，器官内有害物质沉积逐渐增多致使病情趋于严重。但也有些孩子一直没有症状或只有亚临床症状，家长一直认为孩子很健康，只在查体的时候偶然发现肝功异常或其它生化指标如肾功、血糖等出现问题，进一步求医过程中才发现是遗传代谢病；还有一些孩子平时看似健康状态，突然因劳累或其他疾病诱发代谢危像，危及生命，比如高氨血症，有些肝豆状核变性的孩子也可能以急性肝衰竭发病，出现黄疸和凝血功能障碍、肝性脑病等，病死率很高，紧急肝移植才能挽救生命。

   遗传代谢病的诊断需要有经验的医生根据临床特点和病史，由简到繁，由出筛到精确，选择相应的实验检查来明确诊断。除了一般的血液生化检测，如血糖、血电解质、肝肾功能、胆红素、血氨、血气分析等项检查，还需要做血、尿液氨基酸分析、有机酸分析，简称“血尿筛”。需要做血尿筛的指征是：（1）不明原因的代谢异常；（2）疑诊为有机酸或氨基酸病；（3）疑为脂肪酸代谢及能量代谢障碍；（4）不明原因的肝大、黄疸等；（5）不明原因的神经肌肉疾病；（6）多系统进行性损害等。对于家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似症状疾病患者更需要做相应检查。对于一些已明确致病突变位点的遗传代谢病，如肝豆状核变性、Alagille综合症、糖原累积病等，基因检测是很好的诊断手段，甚至可以做金标准，不仅可以明确诊断，还可以分出亚型，对诊治和预测病情发展很有意义。

   关于遗传代谢病的治疗，有以下几个方面。1. 减少毒性物质来源，减少蓄积。如肝豆状核变性通过特殊低铜饮食减少铜摄入，乳糖不耐受应以特殊免乳糖配方奶粉喂养等。2. 清除代谢毒物，如使用青霉胺促进排铜，左卡尼汀能够清除有机酸。3. 补充生理活性物质如生物素是几种羧化酶的辅酶，适当补充能够提高羧化酶活性，加速代谢。4.酶替代治疗，某些溶酶体病缺乏的酶可以人为补充，替代功能。5. 干细胞移植、器官移植。6. 基因治疗，通过修复突变基因治愈疾病。目前为止，前五项均已应用于临床并在进一步拓展完善中，基因治疗还未正式进入临床，有待于进一步成熟完善。

    总之，遗传代谢病要早发现、早诊断、早治疗，才可能改善预后。家长一定要对遗传代谢病有所认识和警惕，对孩子的异常血液检查给予充分重视，找到专科医生诊治，以免错过发现和治疗疾病的机会。