脑血管病也有遗传，你知道吗？

全外显子测序诊断CADASIL一个家系报告

陈璇  邓艳春空军军医大学西京医院神经内科邓艳春

常染色体显性遗传合并皮质下梗死和白质脑病（Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy，CADASIL）是一种进展性的颅内小动脉疾病，主要表现为偏头痛，脑卒中和脑白质病变，一些患者还有认知的障碍[1]。其后，NOTCH3基因被发现为导致CADASIL的根本病因[2]。但由于对基因诊断的认识和使用还不够，目前仍然是通过临床表现和特定的MRI表现来确诊该病。且我国由基因诊断（特别是高通量全基因组测序）确诊的CADASIL病例较少，已有病例通常只是在临床诊断的基础上行NOTCH3基因的特异性检测。现对疑似CADASIL家系中的1例患者进行全外显子基因组测序，进而行临床和基因上的探讨。

1 临床资料

1.1先证者男 54岁 主因“左侧肢体无力、反应迟钝2年余，加重1年”来我院神经内科门诊。患者缘于2年前无明显诱因出现左侧肢体无力，反应迟钝，言语含糊，走路向左侧偏斜。曾就诊当地医院，按“腔隙性脑梗死”给予对症处理，效果不佳。1年前，上述症状逐渐加重，且认知障碍加重。否认偏头痛、高血压、糖尿病、血管淀粉样变等病史，否认吸烟、饮酒史。查体: 神志清，精神可，言语含糊，记忆力、计算力下降，颅神经检查无异常。左侧肌力3级、肌张力下降。四肢腱反射无异常，浅深感觉无异常，病理征( － ) ，脑膜刺激征( － ) 。实验室检查结果：甘油三酯：2.41mmol/L，同型半胱氨酸：16.11umol/L。双侧劲动脉超声未见明显异常。人类MMSE量表检测示：15（<24< span="">）认知功能受损。 头颅MRI示：双侧额顶叶皮层下及桥脑多发缺血变性灶和软化灶；脑白质脱髓鞘改变（图1）；SWI未见明确出血病灶；MRA示：动脉硬化（图2）。采用全外显子基因组测序发现NOTCH3基因第19号外显子存在一杂合错义突变( c.3043T ＞ A) 引起了第1015位的氨基酸由半胱氨酸变成了丝氨酸（图3）。诊断为：CADASIL。

1.2家系分析先证者及其父亲、堂弟以及伯父均存在不同程度偏瘫及认知障碍。根据对先证者及其家属的问询，勾画了其家系图谱（图4）。先证者父亲（2:2）及伯父（2:3）均因“脑血管病”去逝; 先证者堂兄（1:2），57岁，以脑梗死起病，遗留左侧肢体轻偏瘫。在签署知情同意书后，我们采集了先证者堂兄、儿子以及母亲的血液行NOTCH3 基因特征位点的验证，其堂兄行基因检测也发现NOTCH3 基因的同一个位点即第19号外显子第3043位碱基由T突变为A( c.3043 T＞A) （图5）。而家族中其它无症状者，即先证者的儿子与母亲，其基因检测结果为阴性。

2 讨论

缺血性发作是CADASIL最常见的表现形式，大约有85%发展为短暂性脑缺血发作或中风症状。而出现缺血性发作的平均年龄约为46岁(30 - 70)。值得注意的是，这种缺血性中风通常发生在缺乏传统心血管危险因素的背景下，且常常导致认知能力下降和明显的皮质下痴呆。近期，还有CADASIL患者表现出精神分裂症样症状的病例被报道[3]。其潜在的病理基础是血管平滑肌细胞的进行性变性。而NOTCH3基因位于19p13.12，包含33个外显子。它编码的蛋白是黑腹果蝇1型膜蛋白的人类同源体3。在果蝇中，notch蛋白与它的配体建立参与了一个细胞间的信号传导通路，在神经发育中起着关键作用。而其存在于人类中的同源体及其相应配体也被确认，但这些配体之间相互的精确作用仍有待进一步确定。突变的NOTCH3已经被确认为脑常染色体显性遗传与皮层下梗死和脑白质病动脉病(CADASIL) 的根本原因[4]。本例患者通过全外基因组测序发现了NOTCH3基因19号外显子的一杂合错义突变( c.3043T ＞ A)，国内目前尚未见该致病点突变报道，丰富了我国 CADASIL 疾病基因资料数据库，明确诊断了 CADASIL。但此家系探讨仍存有不足，由于缺乏先证者父亲及伯父的血样（均已去世），所以只能根据孟德尔遗传规律推定其突变基因的家系分布情况，没有DNA结果的有力佐证，这也从另一个侧面反映了临床工作中CADASIL的诊断困难。现在大多采用临床症状及MRI影像学特征疑诊CADASIL后，再对怀疑基因（NOTCH3）进行芯片测序的模式，诊断上较为局限。而我院采用全外显子基因组测序的方法，更为高效、全面，可提高检测的阳性率，也更有利于发现新的有可能的致病基因。

References:

[1].   Kalimo, H., et al., CADASIL: hereditary disease of arteries causing brain infarcts and dementia. Neuropathol Appl Neurobiol, 1999. 25(4): p. 257-65.

[2].   Joutel, A. and E. Tournier-Lasserve, [Molecular basis and physiopathogenic mechanisms of CADASIL: a model of small vessel diseases of the brain]. J Soc Biol, 2002. 196(1): p. 109-15.

[3].   Ho, C.S. and A. Mondry, CADASIL presenting as schizophreniform organic psychosis. Gen Hosp Psychiatry, 2015. 37(3): p. 273.e11-3.

[4].   Monet-Lepretre, M., et al., Distinct phenotypic and functional features of CADASIL mutations in the Notch3 ligand binding domain. Brain, 2009. 132(Pt 6): p. 1601-12.